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HTA

15 fév 2011

La pharmacogénétique : vers une thérapeutique sur mesure

M. AZIZI, HEGP, Paris (d’après une communication de M.-A. Loriot, Paris)

Les Journées de L’hypertension artérielle
La pharmacogénomique est l’investigation des caractéristiques des variations d’ADN et d’ARN associées à la réponse à un médicament. La pharmacogénétique est une partie de la pharmacogénomique et concerne l’influence des variations interindividuelles de la séquence d’ADN sur la réponse au médicament. Il s’agit de déterminer alors les paramètres spécifiques de chaque patient afin d’améliorer sa prise en charge sur le plan thérapeutique en réduisant ainsi les risques d’effets secondaires dus au médicament.

La pharmacogénétique joue un rôle d’autant plus important que la fenêtre thérapeutique d’une molécule est étroite et que son efficacité est difficile à évaluer rapidement. Il est possible de prédire la réponse, soit par génotypage, soit par phénotypage, pour identifier les sujets à risque. Des polymorphismes génétiques peuvent toucher les gènes impliqués dans le métabolisme des médicaments, définissant soit des sujets métaboliseurs lents ayant un déficit d’activité enzymatique, soit des sujets métaboliseurs rapides ayant une activité enzymatique normale et, dans certains cas, des sujets dits métaboliseurs intermédiaires ou encore des sujets métaboliseurs ultra rapides. Les conséquences cliniques et des polymorphismes dépendent de l’importance de la voie métabolique dans la clairance du médicament, de la forme administrée, de l’activité des métabolites ou encore de la fenêtre thérapeutique. Les anti-hypertenseurs Le tableau ci-dessous montre les voies métaboliques impliquées ainsi que le degré d’extraction hépatique de différents médicaments utilisés dans le domaine de l’HTA (ICa, bêtabloquant, ARA II). Pour certaines de ces molécules, les polymorphismes dans les gènes impliqués dans le métabolisme ont des conséquences cliniques. Pour le métoprolol, les sujets ayant un polymorphisme du CYP2D6 et étant métaboliseurs ultra rapides, génèrent un métabolisme inactif en grande quantité, ce qui réduit de fait ses concentrations. En revanche, les concentrations peuvent être multipliées par 10 chez les métaboliseurs lents et influencer leur pharmacocinétique et la survenue d’effets indésirables. Pour le vérapamil, il existe une augmentation de la clairance métabolique chez des expresseurs du CYP3A5 avec des conséquences pharmacodynamiques et des effets indésirables, telles que la prolongation de l’intervalle PR et une variation de la pression artérielle. Pour le losartan, la production du métabolite actif Exp3174 est réduite chez les sujets métaboliseurs lents du CYP2C9, aboutissant à une réduction de l’effet antihypertenseur. En revanche, la présence de l’allèle CYP2C9*3 est associée à une majoration de l’effet hypotenseur pour d’autres ARA II tels que l’irbesartan et le candesartan. À côté des enzymes du métabolisme, certains polymorphismes génétiques sur les cibles pharmacologiques peuvent affecter la réponse antihypertensive. Il a été montré qu’il existe une interaction entre les concentrations plasmatiques d’irbésartan et un polymorphisme du récepteur AT1, influençant la réponse tensionnelle après 12 semaines de traitement chez les patients hypertendus. En ce qui concerne les bêtabloquants, une étude cas-témoins a montré que des variants des gènes codant pour les récepteurs β1 et β2 adrénergiques, sont associés à une augmentation du risque d’infarctus du myocarde, chez des patients utilisant des bêtabloquants comparativement à ceux utilisant d’autres types de médicaments antihypertenseurs. Dans l’étude INVEST, le polymorphisme SER49-ARG389, du gène ADRB1 (récepteur β1 adrénergique), est associé à une augmentation du risque de décès chez les patients qui recevaient du vérapamil (HR 8,58) mais pas l’aténolol (HR 2,3), suggérant un rôle protecteur pour le bêtabloquant. Les antivitamines K Les polymorphismes génétiques jouent un rôle majeur dans la variabilité de la réponse et le risque d’accident avec les anti-vitamines K (AVK), en particulier la warfarine. Les accidents liés aux AVK représentent la première cause d’accident iatrogène en France et seraient responsables de 4 800 décès par an et de 17 000 hospitalisations. Les AVK restent difficiles à manier du fait de leur marge thérapeutique étroite et de l’importance de la variabilité intra-individuelle de la réponse au traitement. En dehors des facteurs non génétiques, la réponse aux AVK est fonction des caractéristiques du patient, de la présence de comorbidités, des interactions médicamenteuses et l’alimentation. Bien que de nombreux gènes soient impliqués dans la réponse aux AVK, deux gènes principalement expliquent la plus grande part de la variabilité interindividuelle de la réponse au traitement : celui du CYP2C9 et celui de la sous-unité 1 du complexe de la vitamine K époxyde réductase (VKORC1). Le CYP2C9 catalyse une réaction de monoxygénation des dérivés coumariniques après absorption par voie digestive. Ce cytochrome inactive les énantiomères S de la warfarine. Il existe plus d’une trentaine de variants décrits pour le CYP2C9, de fréquence variable en fonction des origines ethniques. VKORC1 est une enzyme du cycle de la vitamine K qui constitue la cible pharmacologique des AVK. Les polymorphismes génétiques dans ce gène sont à l’origine de l’hypersensibilité aux AVK. Là encore, il existe des variations inter-ethniques de la prévalence du polymorphisme, qui est nettement plus élevée chez les sujets d’origine asiatique que les sujets d’origine caucasienne (fréquence allélique 0,9 contre 0,42). Le polymorphisme de VKORC1 peut expliquer 30 à 40 % de la variabilité de la posologie de la warfarine. La connaissance des facteurs impliqués dans la variabilité de la réponse aux antivitamines K a conduit à proposer des algorithmes pour leur utilisation (www.warfarindosing.org). Le débat reste encore ouvert aujourd’hui quant à l’intérêt du génotypage systématique des patients avant la mise en route d’un traitement par antivitamines K. En pratique Que ce soit au moment du développement d’un médicament ou lors de son utilisation en routine clinique, le bon usage de la pharmacogénétique permet une meilleure adéquation entre le traitement et le patient, réduisant le risque d’effets secondaires et permettant d’avoir le traitement le plus efficace et à moindre coût.

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