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Diabéto-Cardio

11 mai 2021

Traduire la signification statistique des grands essais thérapeutiques en signification clinique

Louis MONNIER, Montpellier

Signification statistique ne coïncide pas forcément avec signification clinique(1). Ferrannini et Rosenstock confirment ce constat en prenant comme exemples 5 essais randomisés contrôlés (RCT) pratiqués dans le diabète de type 2 pour tester les bénéfices cardiovasculaires de 2 classes d’antidiabétiques : les inhibiteurs du SGLT2 (3 études) et les agonistes des récepteurs du GLP-1 (2 études). Les auteurs rappellent les principes des RCT destinés à tester les bénéfices cardiovasculaires (CV) d’un principe actif (a) contre un comparateur (b, placebo en général) sur une longue durée (plusieurs années en général). La comparaison porte sur le suivi de l’incidence, encore appelée risque absolu (RA), des événements CV, souvent regroupés en composites sous le terme de « Major Adverse Cardiovascular Events » (MACE).

Le calcul du RA est simple. Si n est le nombre d’événements CV à l’instant t (à la fin de l’étude par exemple), on dit que le RA à l’instant t est égal à n/N avec N = nombre de sujets inclus dans l’essai. On obtient ainsi les RA dans les bras a et b, soit RAa = na/Na et RAb = nb/Nb, Na et Nb étant les nombres de sujets inclus dans les bras a et b, et na et nb les nombres de sujets affectés par l’évènement indésirable. RAa et Rab sont des fonctions du temps. Leurs valeurs doivent être corrigées par les nombres de sujets « perdus » en cours d’étude (décès, abandons en cours d’essai) afin d’établir les 2 courbes de Kaplan-Meier qui représentent le pourcentage de sujets ayant échappé à l’événement indésirable en cours d’étude. La figure est une illustration de ce type de courbes obtenues dans l’essai EMPA-REG OUTCOME au cours duquel l’empagliflozine (iSGLT2) a été comparée à un placebo avec l’incidence des décès par accident CV parmi les critères l’évaluation. Le rapport des RA (RAa/Rab) est appelé risque relatif (RR) ou hazard ratio (HR) et sa réduction plus ou moins marquée permet d’évaluer la significativité statistique de la comparaison entre a et b. Pour que l’effet de a soit significativement bénéfique par rapport à b, 2 conditions doivent être remplies : (1) le RR (RA/Rb) doit être < 1 et (2) l’IC (intervalle de confiance à 95%) du RR représenté par sa barre d’erreur doit être tel que son extrémité supérieure ne « morde » pas sur la ligne verticale de neutralité (RR = 1). L’IC à 95% est l’intervalle dans lequel devrait se trouver le RR de 95 RCT si on l’avait répété 100 fois avec la même méthodologie. Ceci étant impossible pour des raisons évidentes de logistique et de coût, l’IC 95% est calculé à partir d’une formule dans laquelle sa valeur est d’autant plus faible que le nombre de sujets introduits dans le RCT (N) est plus élevé : IC = f(k/N). C’est pour cette raison que les promoteurs de RCT sont obligés d’augmenter le nombre de sujets (« megatrials ») pour obtenir des significations statistiques jugées sur la valeur du p statistique. Représentation graphique du « temps restreint de survie moyenne » (RMST pour « Restricted Mean Survival Time ») dans l’étude EMPA-REG OUTCOME (RCT comparant l’empagliflozine et un placebo dans le diabète de type 2). Le RMST est représenté par l’aire ∆S. Les courbes de Kaplan-Meier (en noir et rouge) décrivent l’évolution du pourcentage de sujets ayant échappé à un accident cardiovasculaire mortel pendant la période de suivi de 48 mois (en rouge courbe placebo, en noir courbe empagliflozine). La courbe noire est au-dessus de la rouge, ce qui signifie que davantage de sujets ont échappé à un accident cardiovasculaire mortel dans le groupe empagliflozine que dans le groupe placebo. À partir du calcul des surfaces sous les courbes noire (S1) et rouge (S2) on peut calculer les temps pendant lesquels un accident CV mortel a été évité dans le groupe empagliflozine (46,9 mois) et placebo (46,2 mois) pendant les 48 mois de la durée de l’étude. Le gain en termes de survie à un accident cardiovasculaire mortel (RMST) est la différence entre les 2 temps = 0,7 mois (calculé à partir de l’aire ΔS), c’est-à-dire à partir de la différence entre les aires sous les courbes noire (S1) et rouge (S2) : ΔS = S1-S2. Le NNT : une réponse partielle aux failles du risque relatif Deux études peuvent conduire à la même réduction du RR sans pour autant avoir la même valeur(2). Un simple exemple en fournit la preuve. Soit 2 RCT : 1 et 2. Le premier porte sur 20 000 sujets également répartis en 2 groupes égaux : a (10 000 exposés au principe actif) et b (10 000 non exposés au principe actif). Les investigateurs trouvent que 600 et 800 sujets ont présenté un évènement défavorable donné au cours de l’étude dans les groupes a et b. Les risques absolus sont égaux à 6 % (RAa) et 8 % (Rab) avec un RR = 0,75 (6 %/8 %). Dans le deuxième RCT, 1 000 sujets sont inclus dans chaque groupe. Les évènements défavorables sont respectivement au nombre de 240 et 320 dans les groupes a et b. Les risques absolus sont égaux à 24 % (RAa) et 32 % (Rab) avec un RR = 0,75 (24 %/32 %). Bien que la réduction du risque relatif soit la même (- 25 %) et avant même tout calcul du p statistique qui sera peut-être, mais pas forcément, plus significatif dans le 2e cas que dans le premier, on a intuitivement le sentiment que la 2e étude a une valeur clinique plus élevée que la première, car l’écart des risques absolus (Rab-RAa) est beaucoup plus fort : 32 – 24 = 8 % (RCT1) vs 8-6 = 2 % (RCT2). Cette impression peut être convertie en confirmation par la détermination du NNT (Number Needed-to-Treat) qui est calculé par l’équation suivante : 100/[RAb- RAa] et qui donne le nombre de sujets qu’il faut traiter par le principe actif pour éviter un évènement indésirable chez l’un d’entre eux. Dans le cas présent, c’est 50 sujets (100/2) qu’il faut traiter à partir des résultats du 1er RCT, contre 12 sujets (100/8) pour le 2e RCT. Le NNT a lui-même des failles car il dépend de la durée du suivi. Il est bien certain que si les courbes de Kaplan-Meier divergent entre les groupes exposés et non exposés, ce qui est le cas le plus fréquent et le plus attendu, le NNT diminuera au fur et à mesure que l’étude se prolonge. Il est donc difficile de faire des comparaisons entre des études de durées différentes mais cette remarque est également présente avec le RR. Le RMST : une réponse partielle aux failles du NNT et du RR C’est ce paramètre (Restricted Mean Survival Time, RMST) qui est particulièrement mis en exergue dans l’article de Ferrannini et Rosenstock. Son mode de calcul est expliqué dans la légende de la figure à partir des données réelles fournies par l’étude EMPA-REG OUTCOME(3). À partir des courbes de Kaplan-Meier, qui décrivent l’évolution du pourcentage de sujets qui ont échappé à un accident cardiovasculaire mortel (Risque Absolu) pendant les 48 mois d’un RCT comparant l’empagliflozine à un placebo chez des diabétique de type 2, il est possible de calculer le temps pendant lequel un accident cardiovasculaire mortel (risque absolu) a pu être évité. Ce calcul réalisé à partir des surfaces sous les 2 courbes de Kaplan-Meier conduit à un temps de 46,9 mois avec l’empagliflozine et 46,2 mois avec le placebo soit un différentiel de 0,7 mois entre les 2 qui est graphiquement représenté par l’aire ∆S sur la figure. Si on utilise le HR pour interpréter les résultats, il est égal à 0 ,62 [IC = 0,49-0,77] avec une valeur de p très significative : p < 0,001. Si on utilise la différence des risques absolus, elle est faible : 12,1 % (groupe placebo) – 10,5 % (groupe empagloflozine) = 1,6 %. Si on utilise le NNT, il n’est guère brillant (NNT = 100/1,6 = 63). Si on utilise le RMSR, gagner 0,7 mois soit 21 jours sur une durée d’étude de 48 mois laisse le lecteur un peu perplexe. En conclusion Il apparait qu’une simple lecture sur le RR ou le HR peut conduire à une surinterprétation des effets bénéfiques de l’empagliflozine et que cette interprétation doit être considérablement tempérée par l’analyse du NNT et du RMST. Notre conclusion sera la suivante : le risque relatif/hazard ratio, c’est bien, le NNT c’est mieux et le RMST c’est encore mieux. Publié par Diabétologie Pratique

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