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Thérapeutique

01 avr 2018

Que faire quand un patient sous AOD saigne ?

Vladimir MANENTI et coll.*, Unité de rythmologie, Institut cardiovasculaire Paris Sud

Tous les traitements anticoagulants comportent, par nature, un risque intrinsèque de saignement. Comparés à la warfarine, les anticoagulants oraux directs (AOD) réduisent le taux d’incidence d’hémorragie majeure, lorsqu’ils sont utilisés dans la fibrillation atriale, en prévention des accidents emboliques artériels systémiques(1). Néanmoins, un saignement, parfois grave, est possible lors de l’utilisation de ces molécules. Il apparaît qu’une hémorragie grave sous AOD a un taux de létalité moindre que sous warfarine(2,3). L’absence de test de coagulation fiable, et l’absence d’antidote pour certaines de ces molécules rendent la prise en charge du saignement sous AOD difficile. Il existe effectivement une incertitude concernant la disparition complète de l’effet anticoagulant, et du degré précis d’anticoagulation à un temps T.

Dans cet article, nous allons nous intéresser à la gestion du saignement sous dabigatran (Pradaxa®), rivaroxaban (Xarelto®), apixaban (Eliquis®) et edoxaban (Lixiana®). La terminologie de ces molécules a évolué. L’appellation « nouveaux anticoagulants oraux (NACO) » a laissé place à celle « d’anticoagulants oraux directs (AOD) », au fur et à mesure que ces molécules cessaient d’être nouvelles(4). Les principes de la prise en charge sont : – l’évaluation de la gravité du saignement ; – l’évaluation du degré d’anticoagulation ; – les mesures physiques visant à colmater la brèche vasculaire ; – la neutralisation de l’effet anticoagulant. Localisation et volume du saignement Le spectre du saignement est large, allant de l’épistaxis épisodique au choc hémorragique. Certaines présentations cliniques sont trompeuses, faussement alarmantes (hématurie macroscopique) ou sujettes au retard diagnostique, comme un saignement occulte dans un espace fermé (hémorragie rétropéritonéale). Un saignement majeur est défini comme : – nécessitant une transfusion sanguine ; – survenant dans un organe critique (intracrânien, intraspinal, intraoculaire, rétropéritonéal, intrapéricardique) ; – nécessitant un traitement endoscopique ou une radio-embolisation. Un saignement mineur, lui, requiert une consultation ou l’interruption temporaire du traitement (épistaxis, ménorragie, hémorragie digestive non grave). Bien que ce type de saignement ne présente pas de difficulté thérapeutique immédiate, il convient de ne pas le banaliser, et de ne pas se contenter d’une modification de posologie ou de molécule, surtout en ce qui concerne les hémorragies digestives à bas bruit. Il faut au contraire programmer un bilan endoscopique adéquat, pour ne pas méconnaître une lésion tumorale débutante, et trouver la cause du saignement. Degré d’anticoagulation L’amplitude de l’effet anticoagulant dépend de paramètres liés au traitement et au patient. Les paramètres liés au traitement sont : – le type de molécule utilisée (pharmacocinétique spécifique [tableau 1]) ; – la posologie ; – l’intervalle depuis la dernière dose. Les paramètres liés au patient sont : – la fonction rénale (créatininémie et débit de filtration glomérulaire estimé) ; – la fonction hépatique ; – l’autre coagulopathie (taux plaquettaire) ; – l’autre traitement antiagrégant. De façon générale, les tests de coagulation de routine sont inadaptés pour mesurer l’effet anticoagulant des AOD. Effectivement, l’INR et le TCA sont perturbés de façon peu sensible et de façon non corrélées à la dose(5). La normalité des tests de coagulation ne permet pas d’apporter la certitude de l’absence d’effet anticoagulant. En dépit de tests normaux (comme l’INR ou le TCA), les patients ayant une hémorragie grave sous AOD doivent être traités comme si l’anticoagulant était actif. La seule exception concerne le dabigatran et le temps de thrombine : il est très sensible au dabigatran, et un temps de thrombine normal permet d’être certain que la molécule n’est plus active. Dans tous les cas, il faut contacter le laboratoire d’hémostase pour discuter de l’intérêt des tests de coagulation, la disponibilité de test spécifique, et les informer du caractère urgent de la prise en charge. Mesures non médicamenteuses Lors d’un saignement survenant sous anticoagulant, il ne faut pas oublier les mesures thérapeutiques classiques, « de bons sens », telles que la compression, la suture, la radio-embolisation, ou encore les traitements endoscopiques. Ces actions sont universellement efficaces et doivent être proposées indépendamment du degré et du type d’anticoagulation. Neutralisation de l’effet anticoagulant En l’absence d’étude randomisée de grande ampleur, l’attitude pour contrecarrer l’effet anticoagulant des AOD est fondée sur des cas cliniques et des séries de patients. Elle est donc en partie empirique. Le risque de thrombose doit toujours être à l’esprit des praticiens lorsqu’ils décident de neutraliser l’effet anticoagulant chez un patient à risque thromboembolique. Pour supprimer l’effet anticoagulant, les solutions sont : – le retrait du médicament de la circulation (charbon activé ± dialyse) ; – l’antidote (uniquement pour le dabigatran à ce jour) ; – les facteurs de coagulation ; – les antifibrinolytiques ; – la transfusion (comme adjuvant dans certains cas précis). Retrait de la circulation Si l’ingestion de la molécule anticoagulante date de moins de deux heures, l’utilisation de charbon activé par voie orale permet de diminuer son absorption. L’hémodialyse, elle, peut être utilisée pour éliminer le dabigatran de la circulation, mais pas les autres AOD. Le rivaroxaban, l’apixaban et l’edoxaban sont trop fortement liés aux protéines plasmatiques pour être dialysables. Antidote actuellement disponible Au jour où ces lignes sont écrites, le seul agent permettant de neutraliser l’effet d’un AOD est l’idarucizumab (Praxbind®), spécifiqueau dabigatran. Il s’agit d’un fragment d’anticorps monoclonal murin humanisé. Il se lie avec le dabigatran, avec 350 fois plus d’affinité que la thrombine. Il s’administre par voie intraveineuse (deux flacons de 2,5 grammes, en bolus ou en perfusion), agit en 15 minutes et dure 24 heures. Il s’utilise en cas d’hémorragie majeure ou menaçant le pronostic vital. L’étude dite REVERSE-AD a démontré qu’il antidotait le dabigatran, mais cette étude était limitée par l’absence de comparateur(7,8). Antidote en cours de développement L’andexanet alpha est un facteur Xa humain recombinant modifié, dénué d’activité anticoagulante. C’est un agent de neutralisation de tous les inhibiteurs du facteur Xa. Il agit tel un leurre, se lie et séquestre la molécule anticoagulante, libérant du facteur Xa pour l’hémostase. Son action a été évaluée chez des volontaires sains dans l’étude dite ANNEXA-4(9). Un taux d’incidence de thrombose de 18 % était observé dans le mois qui suivait son utilisation. Facteurs de coagulation L’utilisation de facteur de coagulation n’a pas fait l’objet d’étude comparative prospective de grande ampleur dans ce contexte. Leur utilisation est à réserver aux saignements menaçant le pronostic vital, en pesant le risque de thrombose face au risque hémorragique. • La transfusion de plasma n’aura pas d’efficacité, car les facteurs de la coagulation seront inhibés par l’effet antithrombine ou anti-facteur X de l’anticoagulant. • Les concentrés de complexes prothrombiniques (CCP) sont des facteurs de coagulation. Ils aussi appelés PPSB, du fait des facteurs de coagulation qui les composent (sigle pour Prothrombine, Proconvertine, Stuart factor, antihaemophilic B factor). Ils existent sous forme activée (CCPa) ou non (CCP). Les CCP disponibles en France sont le Kanokad®, l’Octaplex®, le Confidex®. Le CCP activé disponible en France est le Feiba®. Leur utilisation est surtout connue en cas d’hémorragie menaçant le pronostic vital sous AVK. Les sociétés savantes françaises et européennes préconisent — avec les réserves décrites ci-dessus — la dose de 25 à 50 unités/kg(10,11). Il faut préciser que cela ne permet pas de corriger entièrement les anomalies de l’hémostase chez ces patients. • Le facteur VII activé est le Novoseven®. Son utilisation n’est pas préconisée dans ce contexte. Médicaments antifibrinolytiques Ces médicaments ont un faible niveau de preuve. Ils ont un faible risque thrombotique et les recommandations européennes autorisent leur utilisation comme adjuvant aux mesures sus-citées(11). L’acide tranexamique (Exacyl®) a une utilité hypothétique dans ces situations. Transfusion • La transfusion de plaquette est uniquement préconisée en cas de thrombopénie associée. • La transfusion de plasma frais congelé est uniquement à considérer dans le cadre d’un protocole de transfusion massif, pour suppléer au manque de facteur de coagulation des culots globulaires transfusés. En pratique Les AOD sont des anticoagulants, et, par essence, peuvent entraîner des saignements. Dans la fibrillation atriale, lorsqu’ils sont utilisés, le taux d’incidence de saignement majeur est plus faible qu’avec la warfarine(1), et ces saignements sont moins souvent fatals(2,3). La prise en charge d’un saignement sous AOD n’est pas encore parfaitement codifiée, mais tend à s’homogénéiser. Elle passe par l’évaluation de la gravité du saignement, du taux supposé d’anticoagulation, puis par la correction de l’hémorragie grâce à des mesures physiques non spécifiques, et à la neutralisation de l’effet anticoagulant. Cette dernière étape dépend de la gravité du saignement et du type d’AOD (tableau 2).

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