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Congrès et symposiums

15 mar 2018

i-PCSK9 : quelles perspectives à la lumière des résultats cliniques ?

Michèle DEKER, Paris

JESFC

Les inhibiteurs de PCSK9 ont bénéficié d’un développement accéléré depuis la découverte de cette protéine, de son gène et de ses mutations perte de fonction et gain de fonction. PCSK9 n’est sécrété que par le foie, il se lie aux récepteurs de LDL et induit une plus grande dégradation du complexe formé par le LDL-R, la particule LDL et PCSK9. Schématiquement, le nombre de particules circulantes de PCSK9 est inversement corrélé au nombre de LDL-R fonctionnels et donc au taux de LDL circulant. Par ailleurs, les statines stimulent l’expression des LDL-R et par là même augmentent l’expression de PCSK9. De la découverte des particules de PCSK9 est née l’où l’idée de les bloquer PCSK9, au moyen d’anticorps monoclonaux, ou en inhibant leur synthèse par des siRNA (small interfering RNA), voire par la « vaccination » au moyen d’un antigène peptidique, en développement. Le seul moyen thérapeutique actuellement abouti est le blocage des PCSK9 circulantes par des anticorps monoclonaux.

Les essais cliniques ont rapidement montré l’efficacité des anticorps monoclonaux anti-PCSK9 chez les patients porteurs d’une hypercholestérolémie familiales (HF) hétérozygote ou homozygote, à condition qu’il reste un minimum de récepteurs LDL fonctionnels (HFH « défectifs »). Ces traitements sont aussi efficaces chez les patients intolérants aux statines. Ils permettent dans toutes les situations des baisses de l’ordre de 60 % du LDL-C en complément des traitements standard (statine ± ézétimibe). Jusqu’où baisser le LDL-C ? Il n’existe pas de concentration de LDL-C en dessous de laquelle le risque coronaire arrête de se développer. Le groupe des Trialists a modélisé les résultats des études d’intervention et établi une corrélation entre la réduction du LDL-C et celle du risque : une réduction de 0,5 g/l du LDL-C est associée à une réduction de 25 % des événements cardiovasculaires. La controverse opposant l’hypothèse des LDL à celle des statines quant à la responsabilité dans la baisse du risque est aujourd’hui largement éteinte, les statines à elles seules n’expliquant pas la réduction du risque. La responsabilité du LDL dans le risque a été renforcée par les études testant des stratégies d’abaissement supplémentaire du LDL-C par ézétimibe d’abord, puis par iPCSK9. Plus le taux de LDL-C est bas, plus les événements cliniques diminuent ; les taux très bas de LDL-C atteints sous ézétimibe et iPCSK9 (jusqu’à 0,50 g/L dans l’étude IMROVE-IT, pendant un long suivi) ne s’accompagnent pas d’effets indésirables cliniques. FOURIER est le premier essai thérapeutique d’un i-PCSK9, l’évolocumab, à avoir apporté des résultats sur des événements cliniques « durs ». Les patients inclus étaient à haut risque (antécédent d’IDM ou maladie polyvasculaire), traités par statine (70 % à forte dose) ± ézétimibe ; leur taux de LDL-C à l’entrée dans l’étude était en moyenne de 0,9 g/L. Une réduction impressionnante du LDL-C a été obtenue par l’ajout de l’évolocumab, jusqu’à 0,3 g/L durant environ 2 ans (< 0,25 g/L chez > 40 % des patients). Cette baisse s’est traduite par une réduction des événements cardiovasculaires (décès, IDM, AVC, hospitalisation pour revascularisation) de l’ordre de 15 %, statistiquement significative. L’analyse des patients en fonction de la baisse du LDL-C au 1er mois de traitement montre une corrélation avec la réduction du risque, ce qui renforce l’argument en faveur du traitement hypocholestérolémiant. Les patients souffrant de maladie vasculaire périphérique, dont le risque de base est majoré, tirent un bénéfice supplémentaire sur les événements vasculaires périphériques (revascularisations, amputations), ce que les statines n’avaient jamais réussi à accomplir. Par ailleurs, l’étude FOURIER a montré que le bénéfice du traitement est d’autant plus important que les patients sont sévères (IDM récidivants, patients multitronculaires). Les patients diabétiques, dont le risque de base est plus élevé, tirent un bénéfice majoré. Les données de sécurité ne montrent aucun signal d’effet indésirable, notamment musculaire ou infectieux. L’étude ancillaire EBBINGHAUS n’a pas montré d’impact sur les performances cognitives, y compris chez les patients ayant atteint des taux très bas de LDL-C. Le bénéfice des traitements abaissant le LDL-C est donc indiscutable. La question est aujourd’hui de savoir qui pourra bénéficier du traitement par iPCSK9. Quels seraient les patients prioritaires pour recevoir un i-PCSK9 ? • Les patients avec une hypercholestérolémie familiale sont probablement les premiers à devoir bénéficier des i-PCSK9. La forme hétérozygote touche 1/200 à 300 personnes ; elle est caractérisée par la présence de 50 % du nombre de récepteurs aux LDL, une augmentation majeure du LDL-C, et se traduit par la survenue d’infarctus prématurés (5 % des IDM avant 60 ans). La forme homozygote (1/1 million) se caractérise par la survenue d’événements coronariens dès l’enfance. Le consensus européen fournit un algorithme décisionnel pour l’introduction d’un i-PCSK9 chez un patient avec HF (figure) (Eur Heart J 2017 oct 16 online). • Parmi les patients à très haut risque, les premiers candidats sont les patients en prévention secondaire ayant un LDL-C élevé et totalement intolérants aux statines, avec les difficultés que l’on connaît pour déterminer l’intolérance aux statines. • Viennent ensuite les patients diabétiques en prévention secondaire (NNT = 37 chez les diabétiques vs NNT = 62 chez les non-diabétiques sur une durée de 2,5 ans). En outre, les résultats de FOURIER n’ont pas décelé d’effet délétère du traitement sur l’équilibre glycémique. • Les patients en post-IDM tirent un bénéfice important de l’évolocumab dans l’étude, qu’ils soient NSTEMI ou, plus encore, STEMI (HR : 0,64). • Dans l’étude FOURIER, les artéritiques étaient répartis en 3 groupes : antécédent de revascularisation périphérique (57 %) ; claudication intermittente et IPS < 0,85 (69 %) ; amputation de cause ischémique (4 %). L’étude a montré un bénéfice encore plus important de l’évolocumab sur les événements cardiovasculaires majeurs dans ce sous-groupe que dans le groupe sans artérite (NNT = 29 vs 72) ainsi qu’une réduction du risque d’événement de membre de 42 %. • Le dernier groupe est celui des patients qui récidivent, dans la mesure où l’étude FOURIER a montré un bénéfice à la fois sur le 1er événement et sur ses récidives. Que disent les recommandations européennes pour la pratique ? Le consensus européen ESC/EAS prend en compte les facteurs de risque additionnels de gravité : – chez les patients avec une maladie cardiovasculaire ou artérielle avérée, les facteurs de risque retenus sont : l’existence d’une HF, un DT2 avec atteinte d’organe cible ou facteur de risque majeur (HTA sévère par exemple), une maladie artérielle sévère ou étendue, une progression rapide de la maladie artérielle (SCA répétés, revascularisation coronaire non planifiée ou AVC ischémique survenu < 5 ans après un événement coronarien) ; – chez les patients avec HF sans atteinte clinique, les facteurs de risque sont le DT2, la Lp(a), les facteurs de risque conventionnels, la survenue d’un événement clinique précoce chez un apparenté au 1er degré, des plaques artérielles à l’imagerie. Un algorithme est proposé pour introduire un i-PCSK9 en fonction des données cliniques et biologiques (tableau). D’après un symposium avec le soutien de Amgen et la participation de M. Farnier, D. Angoulvant et P.-G. Steg

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