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HTA

30 sep 2014

L’hypertension artérielle : quelques modèles

A. TIRITILLI, CH Laënnec, Creil

L’hypertension artérielle (HTA) est l’une des premières causes de décès dans beaucoup de pays. L’étiologie de l’HTA humaine reste largement méconnue. L’HTA est un syndrome complexe, multifactoriel, résultat de l’interaction de multiples gènes et facteurs environnementaux. Les modèles animaux d’HTA ont contribué non seulement à étudier la physiopathologie, mais aussi rechercher des nouveaux médicaments pour le traitement. L’objectif de cet article a été de revoir les plus importants modèles utilisés chez le petit animal, et rappeler quelques idées sur le traitement pharmacologique.

L’hypertension artérielle (HTA) est l’une des pathologies les plus fréquentes et les plus préoccupantes des pays occidentaux. L’HTA est beaucoup plus qu’une simple élévation des chiffres tensionnels. Lorsqu’elle est définitive, elle comporte une élévation des résistances périphériques, une hypertrophie ventriculaire gauche, le plus souvent une augmentation du débit cardiaque et une activité accrue du système sympathique avec remodelage du muscle lisse vasculaire, accélération du processus d’athérosclérose et des anomalies au niveau rénal. Les facteurs héréditaires jouent un rôle de premier plan dans la pathogenèse de la forme la plus courante de l’HTA qualifiée d’hypertension primitive ou essentielle. Le ou les gènes incriminés n’ont pas été identifiés, mais il est probable qu’ils sont nombreux. Des facteurs environnementaux ont été également reconnus : l’obésité, les régimes salés, le diabète et l’alcoolisme. Environ 5 % seulement des HTA ont une cause identifiable ; elles forment le sous-groupe des HTA secondaires, le plus souvent maladies rénales sous-jacentes dont l’hypertension réno-vasculaire qui est grave, mais potentiellement curable. D’autres causes bien connues, plus rares, sont les affections du cortex surrénalien, comme l’hyperaldostéronisme primaire ou de la médullosurrénale, le phéochromocytome. Parmi les autres formes d’hypertension minéralo-corticoïdes, certains syndromes sont dus à une déficience enzymatique impliquée dans la biosynthèse du cortisol, comme la 17 alphahydroxylase et la 11 bêtahydroxylase. Une dernière déficience très rare est celle de la bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase, marquée par un métabolisme réduit du cortisol dans le rein et d’autres tissus, qui entraîne une augmentation de cortisol. L’HTA est fréquente dans les maladies médiées par l’ACTH comme dans le syndrome de Cushing ou lors de secrétions d’ACTH ectopique par des cellules cancéreuses. Le lien étroit entre HTA et maladies cardiovasculaires a conduit la recherche scientifique et médicale à s’intéresser de plus en plus à la compréhension des mécanismes physiopathologiques basiques pour une meilleure prise en charge thérapeutique. Il est démontré que les modèles animaux, largement utilisés, ont fortement contribué non seulement à la compréhension de la physiopathologie des maladies cardiovasculaires, leur prévention et leur traitement, mais aussi à l’identification des facteurs de risque cardiovasculaire. Cette mise au point vise à mieux comprendre la pathogenèse et cherche à optimiser le traitement de l’HTA. Il est évident que la création ou l’utilisation de nouveaux modèles animaux sera fondamentale dans l’approche problématique de la physiopathologie et de la pharmacologie cardiovasculaires et de l’HTA en particulier. Après avoir décrit les principaux modèles expérimentaux chez l’animal, nous tenterons de savoir si des implications cliniques et pharmacologiques peuvent en découler. Nous ne décrivons pas volontairement les modifications génétiques : animaux transgéniques, invalides (knock out telle la souris), etc.   Principaux modèles d’HTA chez l’animal   Chez l’animal, les modèles d’HTA peuvent être différenciés en HTA primitives et secondaires en accord avec l’identité étiologique. Les HTA primitives peuvent être distinguées en HTA déterminée génétiquement et HTA provoquée par l’environnement. Les HTA secondaires sont celles induites pharmacologiquement et celles provoquées par des manipulations au niveau rénal.   L’hypertension artérielle induite génétique Suite à manipulation génétique, les animaux sont prédestinés à devenir hypertendus. Le modèle le plus populaire est certainement celui du rat spontanément hypertendu (SHR). Les rats développent une HTA entre 4 et 6 semaines et ceci indépendamment du régime alimentaire en chlorure de sodium (NaCl). Les rats SHR développent une hypertrophie cardiaque, une insuffisance cardiaque et une dysfonction rénale tout à fait semblables à celles observées chez l’homme. Le modèle SHR est le modèle génétique le plus largement utilisé, même si le ou les mécanismes dans la production de l’HTA ne sont pas tout à fait établis. Une activité accrue du système rénine-angiotensine a été mise en évidence et semble être impliquée non seulement dans la genèse mais aussi dans la pérennisation de l’HTA. R.H. Yang et coll. ont montré que l’injection d’antagoniste d’angiotensine II au niveau des récepteurs centraux provoque une diminution de la pression artérielle systolique aussi bien chez les rats SHR que chez les normotendus(1,2). En revanche, un travail récent montre que l’administration centrale de losartan (DuP 537) ne semble pas diminuer la pression artérielle chez des rats SHR, mais cela nécessite certainement d’autres études(3). Plus intéressant est de noter que les modifications hémodynamiques observées pendant le développement de l’HTA sont similaires à celles mises en évidence chez l’homme ayant une HTA essentielle, au début une augmentation franche du débit cardiaque, chez les adultes au débit cardiaque normal, concomitant avec l’augmentation des résistances périphériques(4). Dans ce modèle, on observe aussi une augmentation de l’activité du système sympathique, se manifestant le plus souvent au niveau rénal. Si le flux et la filtration glomérulaire restent longtemps normaux(5), en revanche, les résistances vasculaires rénales sont augmentées(6). Le modèle SHR a été aussi utilisé pour évaluer si des facteurs génétiques seraient impliqués dans l’HTA. L’avantage de ce modèle est que les changements physiopathologiques observés sont similaires à ceux mis en évidence chez l’homme hypertendu essentiel. L’inconvénient majeur est le manque de contrôle approprié.   Un autre modèle est le SP-SHR (Stroke Prone). La survenue de l’HTA est précoce et très sévère. L’alimentation est enrichie en sel (4 %-8 % NaCl). Sur le plan clinique les AVC sont fréquents, ainsi que la thrombose vasculaire. Le plus souvent on observe une néphroangiosclérose. Sur le plan biologique, la rénine est normale ou élevée. Le caractère sévère des lésions font que la durée de vie de ces animaux ne dépasse pas les 2 ans.   Un autre modèle est le rat Dahl sensible au sel, à l’origine dérivé de la souche Sprague- Dawley. Ces animaux développent leur HTA après une alimentation très salée. Lorsqu’ils sont alimentés avec un régime salé normal, ils deviennent progressivement hypertendus, témoignant bien de leur sensibilité au sel et du caractère génétique de ce modèle d’HTA. La rénine est basse. Il s’agit d’un modèle d’HTA volo-dépendante, dont le rôle majeur semble la diminution de la production de monoxyde d’azote (NO). L’avantage est d’avoir leur contrôle Rat Dahl résistant. Nous ne ferons que citer les autres souches de rat : comme Milan, Lyon, Sabra et GH (NZ).   Hypertension artérielle induite par l’environnement   L’importance des facteurs liés à l’environnement dans la genèse et la pérennisation des pathologies cardiovasculaires, et dans l’HTA en particulier, est soupçonnée depuis longtemps. Afin de mieux comprendre comment les facteurs environnementaux affectent les fonctions cardiovasculaires, plusieurs protocoles expérimentaux ont été suggérés.   Le stress Les épidémiologistes et les cliniciens ont suspecté depuis longtemps les stress comme « trigger » dans l’expression de l’HTA chez des sujets ayant une vie stressante(7). Un travail ancien met en évidence que chez des rats soumis à des stimulations lumineuses, mouvements, bruits importants, développent après 12 semaines une HTA importante. Un des meilleurs exemples dans ce type expérimental d’HTA est montré dans un travail de Q. Lin et P. Li(8). Des rats ont subi à intervalles irréguliers des chocs électriques plantaires associés à des bourdonnements et bruits importants ; après deux semaines, ils ont développé une HTA grave.   Régimes alimentaires Il a été montré qu’une alimentation riche en sel ou en sucre induit une HTA aussi bien chez l’animal que chez l’homme. I.S. Hwang et coll. ont montré chez le rat qu’une alimentation chronique en fructose provoque une HTA avec résistance à l’insuline et hyperinsulinémie(9). L’hyperactivité des systèmes nerveux central et rénine-angiotensine, l’hypertrophie vasculaire associée à une rétention sodée au niveau rénal, ont été proposés comme être à la base des mécanismes potentiels du fructose dans la genèse de l’HTA. Après utilisation de capsaïcine, un puissant inhibiteur de la sensibilité nerveuse, D.H. Wang et coll. ont développé un modèle d’HTA sensible au sel, dans lequel la sensibilité au sel semble être médiée par une hyperactivité du système nerveux central(10). La pression artérielle et la fréquence cardiaque sont deux paramètres prédicteurs de morbi-mortalité cardiovasculaire lors d’un stress. L’obésité étant considérée comme un des facteurs de risque majeurs, les auteurs ont voulu savoir si un régime enrichi en graisses modifiait la pression artérielle et la fréquence cardiaque lors d’un stress et les répercussions sur la mortalité chez le rat. Deux groupes de rats adultes SHR ont été utilisés. Un groupe nourri avec un régime normal, l’autre avec un régime riche en graisse. Le poids corporel, la pression artérielle et la fréquence cardiaque sont mesurés par radiotélémétrie consécutivement pendant 3 jours et 3 nuits et en réponse à 30 minutes d’immobilisation (stress). Après 12 semaines, les résultats montrent que les rats soumis au régime enrichi avaient non seulement un poids plus élevé, mais aussi des taux sanguins de leptine et d’acides gras libres également augmentés. De plus, on note une élévation importante de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque pendant le stress ; par ailleurs, elles diminuent très lentement après le stress. En conclusion, chez le rat SHR, un régime enrichi retarde la récupération après stress et, parallèlement, développe une HTA et une HVG. Ceci suggère que l’obésité peut potentialiser l’impact néfaste du stress sur le système cardiovasculaire.   Dans une autre publication, les auteurs ont voulu savoir si un régime riche en graisses et en sucres peut affecter la relaxation endothélium-dépendante, si le processus précède le développement de l’élévation tensionnelle, et si celle-ci est médiée par des changements au niveau de la NOS-endothéliale et/ou d’autres protéines régulatrices. Des rats femelles Fischer ont été utilisés. Un groupe a été nourri avec un régime riche en graisses et sucrose et l’autre régime normal, servant de contrôle. Si les contractions au KCl et à la phényléphrine ont été similaires dans les deux groupes, en revanche, la relaxation à l’acétylcholine a été diminuée dans le groupe avec régime enrichi. Par ailleurs, aucune différence n’est notée concernant la relaxation au nitro-prussiate de sodium, suggérant que la dysfonction endothéliale est en partie attribuée à une déficience de NO. Le régime enrichi a diminué l’expression de la NOS endothéliale sur l’aorte, les artères rénales, le tissu cardiaque, de la NOS neuronale sur les reins, le myocarde, l’aorte et le cerveau, et de la NOS inductible dans le myocarde et l’aorte. L’expression de cavéoline-1 et guanylate cyclase soluble ne sont pas modifiées, mais l’expression de la protéine AKT diminue dans le cœur et l’aorte et augmente en revanche dans le rein. Un régime enrichi en graisses et sucres augmente le carbonyle cérébral, la concentration d’hydrogène peroxyde plasmatique et diminue la capacité antioxydante plasmatique totale. Puisque la pression artérielle, habituellement élevée dans ce modèle, n’était pas significativement augmentée, cela suggère que la dysfonction endothéliale précède l’apparition de l’HTA induite par le régime. L’absence de modifications quantitatives de cavéoline et de guanylate cyclase soluble laisse supposer que ces protéines ne sont pas responsables de la dysfonction endothéliale. La déficience en oxyde nitrique, associée à un déséquilibre entre facteurs oxydants et antioxydants, semble être à la base de la dysfonction endothéliale dans ce modèle.   Le froid Dans un travail déjà ancien, M.J. Fregly et coll. ont montré chez le rat qu’une exposition chronique au froid (3 semaines) induit une HTA avec hypertrophie ventriculaire gauche. Il est intéressant de noter que l’HTA induite pendant 7 semaines chez le rat ne retrouve pas les chiffres avant exposition au bout de 4 semaines. Il a été montré qu’une exposition chronique au froid inhibe l’expression de la NOS endothéliale et diminue la production de NO(11). Nous savons que les températures froides augmentent les activités du système nerveux sympathique (SNS), ce dernier augmentant le système rénine-angiotensine- aldostérone ayant pour conséquence une diminution de l’effet vaso-relaxant du NO. L’exposition au froid supprime donc l’expression de eNOS et de formation de NO ; de plus, elle augmente la production de l’endothéline-1 (ET-1), puissant vasoconstricteur qui régule à la hausse (up regulation) les récepteurs ETA, et à la baisse (down regulation) les récepteurs ETB.   Les modèles d’HTA réno-vasculaire   Le modèle Goldblatt a été considéré comme le modèle d’HTA essentielle. Son importance fut capitale car il est à l’origine de la découverte du système rénine-angiotensine-aldostérone. La reproduction expérimentale et les conséquences de l’ischémie rénale mono- ou bilatérale et du retentissement sur le rein controlatéral sont étudiées dans les 3 modèles de clip chirurgical des artères rénales ± néphrectomie controlatérale. Dans le modèle 1 kidney, 1 clip, l’HTA est volumedépendant et la rénine est basse. Dans le modèle 2 kidney, 1 clip, l’HTA est rénine-dépendante. Dans le modèle 2 kidney, 2 clips, la rénine est également basse(12).   Modèles d’HTA chez le rat ou le cobaye par administration de DOCA et de sel   Il est classique de créer chez le rat uninéphrectomisé une HTA par administration d’une association de désoxicorticostérone acétate (DOCA) et de chlorure de sodium. Ce modèle se caractérise par une HTA sévère secondaire à la rétention de liquide extracellulaire, une hypernatrémie, une augmentation du sodium échangeable et une quasi-disparition de l’activité rénine plasmatique. Le système rénine-angiotensine est inactivé par l’excès de sel et de minéralo- corticoïdes. Pourquoi le DOCA-Sels ? Si la sténose aortique a été largement utilisée chez le rat et adaptée au cobaye pour induire une HTA avec HVG, la très grande fragilité de cette espèce, ainsi que la faible reproductibilité des résultats obtenus, ont fait rechercher un autre modèle. Le modèle DOCA-Sels répond à cette demande. Pourquoi le cobaye ? Depuis quelques années, on recherche un modèle expérimental qui soit plus proche du myocarde humain que celui obtenu avec le rat Wistar. Le cobaye a été choisi dans la mesure où son métabolisme cardiaque, le schéma isoenzymatique de la myosine ventriculaire et sa sensibilité au calcium ont des caractéristiques proches de ceux observés chez l’homme. Le cobaye présente donc des qualités évidentes qui ont été optimisées en le soumettant au modèle DOCA-Sels, avec de bons résultats, grâce à la relative facilité de la mise en œuvre et la faible mortalité rencontrées. En bref, sous anesthésie générale, après laparotomie, une néphrectomie gauche est pratiquée. Sept jours après l’intervention, les animaux sont destinés au traitement DOCA-Sels, ils reçoivent 10 mg de DOCA IM 5 jours sur 7, de plus, l’eau de boisson est enrichie en NaCl 9 g/l et KCl 2 g/l. Nous avons montré qu’après 5 semaines de traitement, la pression artérielle est augmentée de 30 % par rapport à celle mesurée dans le groupe contrôle. Le degré d’hypertrophie ventriculaire gauche apprécié par le rapport poids du ventricule gauche (VG)/poids animal ainsi que par l’épaisseur de la paroi libre du VG est augmenté d’environ 40 %. L’HTA et l’HVG ainsi que le travail cardiaque sont tout à fait comparables aux résultats obtenus par d’autres équipes chez le rat. Par ailleurs, dans une autre étude, nous avons montré que le même traitement par DOCA-Sels pendant 10 semaines entraîne une insuffisance cardiaque(13). En définitive, l’administration de DOCA-Sels pendant 5-10 semaines entraîne une HTA, une HVG et une insuffisance cardiaque. Cette méthode d’application rapide à faible mortalité adaptée au cobaye qui présente des similitudes biochimiques proches de celles observées chez l’homme devrait permettre de mieux cerner les mécanismes à l’origine de l’HTA, de l’HVG et de l’insuffisance cardiaque, ainsi que leur prévention et leur traitement. D’autres modèles d’HTA peuvent être obtenus par l’administration de vasoconstricteur type cyclosporine. Parmi les animaux utilisés : marmoset, chien, rat. Il s’agit d’une HTA volo-dépendante ou rénine-dépendante selon la dose et le modèle utilisé. L’administration d’angiotensine II peut donner lieu à une HTA minime ou sévère en fonction de la quantité administrée. L’utilisation de L-NAME, un des antagonistes du NO, modifie la relation pression nitriurèse. Il s’agit d’une HTA sensible au sel. Sur le plan biologique, la rénine est normale ou basse. Dans ce modèle, il a été rapporté une forte mortalité à 3 mois. Parmi les autres modèles, une néphrectomie partielle provoque une HTA associée à une protéinurie et à une insuffisance rénale terminale. Pour mémoire, nous citerons le New England Deaconess Hospital rat line, il s’agit d’un phéochromocytome spontané. L’inhibition de la glutathion synthétase qui provoque une HTA sévère par augmentation de stress oxydant. Et enfin le rat traité par une association vitamine D et nicotine, responsable d’une HTA systolique isolée, liée principalement à une calcification accrue des vaisseaux.   Implication clinique et pharmacologique   Ces modèles peuvent-ils avoir des répercussions cliniques ou expliquer partiellement la symptomatologie occasionnelle ? Un des exemples les plus connus est celui de l’œdème pulmonaire flash, qui est le plus souvent lié à une sténose souvent bilatérale de l’artère rénale. Le traitement comportera le plus souvent la dilatation et la pose de stent dans les artères rénales. Mais surtout, ils vont permettre de mieux adapter les traitements pharmacologiques ; ainsi, devant une HTA rénine-dépendante, nous aurons tendance à prescrire un inhibiteur de l’enzyme de conversion, un antagoniste de l’angiotensine II, voire un inhibiteur direct de la rénine. Nous réserverons les inhibiteurs calciques type dihydropiridine en association ; quant aux diurétiques, ils ne sont pas très efficaces. En revanche, dans les HTA volo-dépendantes comme DOCA-Sels et Dahl sensible, les inhibiteurs calciques et les diurétiques trouvent toute leur place. Dans toutes les autres HTA, le plus souvent, c’est l’association de plusieurs familles d’action synergique qui seront employées pour un meilleur équilibre tensionnel.

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