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Congrès et symposiums

14 juin 2013

La fibrose myocardique : une nouvelle cible thérapeutique ?

M. GALINIER, CHU Toulouse-Rangueil


Le Printemps de la cardiologie
La fibrose myocardique, naguère considérée comme un état irréversible, pourrait devenir une nouvelle cible thérapeutique lors d’insuffisance cardiaque systolique et diastolique. Il s’agit en effet d’un phénomène dynamique et complexe dont la compréhension physiopathologique, le diagnostic et le traitement progressent rapidement.  

La fibrose est un dépôt de composants de la matrice extracellulaire, collagène et fibronectine, favorisée par une réaction inflammatoire activée par de multiples stimuli. Le fibroblaste, après transformation en myofibroblaste, constitue la principale source de collagène au niveau myocardique. Ainsi, 24 heures après un infarctus, on peut déjà détecter des fibroblastes au niveau de la zone infarcie. Des cellules endothéliales peuvent, de plus, se transformer en fibroblastes sous l’effet du TGF 1, transformation inhibée par le BMP7, faisant parler de transition endothéliomésenchymateuse. Plusieurs mécanismes contrôlent cette différenciation en myofibroblastes, notamment une régulation transcriptionnelle du gène ACTA, une DNA méthylation des miRNA, etc. Après transformation en myofibroblaste, il se produit une accumulation de fibronectine, une multiplication des points d’adhésion, puis, la cellule étant devenue contractile, une contraction à l’origine de la rétractation cicatricielle.  Ainsi, après un infarctus du myocarde, la paroi nécrosée diminue d’épaisseur par contraction des myofibroblastes, ce qui entraîne une réorganisation des fibres collagènes.  Par un mécanisme voisin, les myofibroblastes participent au remodelage restrictif des vaisseaux. À côté des fibroblastes, d’autres mécanismes, comme l’inflammation, sont impliqués dans la fibrose. Le recrutement et l’activation des macrophages vont en effet aboutir à la production de galectine-3 et d’ostéopontine, qui possèdent une action fibrosante. La galectine-3, qui appartient à la famille des leptines, se lie aux fibroblastes grâce à la β-intégrine induisant la synthèse de collagène, comme cela a pu être retrouvé au cours de l’hypertrophie ventriculaire gauche. Le système rénine-angiotensine-aldostérone joue un rôle clé dans ces processus d’inflammations profibrosantes, notamment l’aldostérone, qui inhibe l’induction des facteurs antifibrosants, et l’hyperaldostéronisme, qui aboutissent expérimentalement à l’induction d’ostéopontine et de galectine- 3 aux niveaux myocardique et vasculaire. Quant à l’angiotensine II, elle agit au niveau des fibroblastes, favorisant la synthèse de collagène, alors que les peptides natriurétiques ont un effet inverse. Ainsi, l’aldostérone va être à l’origine d’un déséquilibre de la balance entre facteurs profibrosants (TGFβ, CTGF, inflammation) et antifibrosants (BMP7, BNP).  L’imagerie de la fibrose a bénéficié récemment des progrès de l’IRM, bien que l’échocardiographie demeure essentielle pour en apprécier les conséquences hémodynamiques et que, dans l’avenir, la médecine nucléaire pourrait devenir très intéressante grâce à des radiotraceurs ciblant le collagène.    En imagerie, il existe trois types de fibrose :  • la fibrose interstitielle réactionnelle, diffuse et modérée, réponse à un stress chronique comme l’HTA et le diabète ;  • la fibrose infiltrative par accumulation de substances, comme dans l’amylose ou la maladie de Fabry ;  • la fibrose de remplacement, telle qu’on la rencontre après un infarctus. Les fibroses interstitielles et infiltratives peuvent évoluer vers la fibrose de remplacement après la mort des cardiomyocytes.   Comment détecter la fibrose ?    L’IRM L’IRM approche la fibrose par la détection du contraste tardif après injection de gadolinium et la mesure du temps de relaxation en T1. La valeur diagnostique de la prise de contraste tardive du gadolinium, secondaire à la rétention de ce produit au niveau des zones de nécrose, liée à l’augmentation du volume de la matrice extracellulaire à leur niveau, a été validée par des études histologiques, une corrélation ayant été mise en évidence entre les images d’IRM réalisées avant greffe cardiaque et l’analyse des cœurs explantés au cours des cardiomyopathies dilatées. De plus, les zones de rétention du gadolinium correspondent aux zones arythmogènes en cartographie. Ainsi, la mise en évidence de ces zones de fibrose médioventriculaires à l’IRM possède une valeur pronostique, notamment au cours des cardiomyopathies hypertrophiques et dilatées, et pourrait, dans l’avenir, repérer les patients à haut risque de mort subite, participant de plus à la détermination des zones pouvant être traitées par ablation.  Au cours des valvulopathies, l’existence de zones de fibrose avant chirurgie est un facteur de mauvais pronostic, car il a pu être démontré, chez des patients opérés d’un rétrécissement aortique, que non seulement les anomalies retrouvées à l’IRM correspondent bien à l’existence d’une fibrose myocardique au niveau du septum lors de l’examen anatomopathologique, mais qu’elles ne régressent pas après remplacement valvulaire. La mesure du temps de relaxation en T1 myocardique permet, quant à elle, l’identification de la fibrose diffuse grâce à une comparaison de l’évolution du signal du sang et du myocarde. Là encore, une corrélation anatomique a pu être mise en évidence entre le raccourcissement de T1 et l’intensité de la fibrose, cette anomalie possédant une valeur pronostique. Cependant, cette quantification du signal T1 reste délicate et l’identification de la fibrose diffuse est plus difficile que la quantification des zones de fibrose importante grâce au gadolinium qui, toutefois, n’autorise pas une détection précoce.    L’échocardiographie Doppler  Elle permet l’étude des conséquences hémodynamiques de la fibrose myocardique : allongement de la relaxation, augmentation de la rigidité, élévation des pressions de remplissage, plus grande dépendance du remplissage à la contraction auriculaire.  Si la pertinence clinique de l’appréciation des paramètres du remplissage n’est plus à démontrer, leur dépendance aux conditions de charge et à l’état de l’oreillette gauche (volume, contractilité, etc.) peut rendre délicate leur utilisation.   Les biomarqueurs  Les biomarqueurs de fibrose pourraient permettre la détection précoce de l’atteinte myocardique. À côté des peptides du turn over du collagène, MMP2 et 3, élevés en cas d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée, mais non spécifiques, car également augmentés en cas d’inflammation ou d’ostéoporose, la galectine-3 semble un marqueur prometteur. Un taux élevé > 18 ng/ml est retrouvé chez 60 % des patients présentant une insuffisance cardiaque aiguë et 30 à 50 % des patients présentant une insuffisance cardiaque chronique, où elle possède une valeur pronostique, son élévation étant associée à un risque accru de décès ou de réhospitalisation. De plus, au cours de deux études, CORONA et Val-HeFT, une concentration basse de galectine-3 a été associée à une meilleure réponse thérapeutique. Enfin, ce biomarqueur pourrait être utilisé pour déterminer les patients à haut risque de développer une insuffisance cardiaque.   Agir sur la fibrose    De nombreux traitements peuvent agir sur les processus de fibrose :  • les traitements antihypertenseurs qui font régresser l’hypertrophie ventriculaire gauche diminuent la teneur en collagène du myocarde ;  • les bloqueurs du système rénine-angiotensine-aldostérone sont particulièrement efficaces ;  • le lisinopril diminue plus la fibrose chez l’homme que l’hydrochlorothiazide ;  • mais ce sont les antagonistes des récepteurs de l’aldostérone qui semblent les plus actifs sur la fibrose.  Chez des patients au profil métabolique, la spironolactone diminue les marqueurs de fibrose, propeptides N et C terminal du procollagène, TGFβ, et améliore le strain en doppler tissulaire chez les patients ayant une importante activité fibrosante. De même, chez des patients obèses, elle diminue les marqueurs biologiques de fibrose et améliore le rapport E/e’.  • Les agents bradycardisants, comme l’ivabradine, probablement en protégeant l’endothélium, en améliorant la perfusion coronaire et donc en luttant contre l’ischémie, pourraient diminuer la fibrose. Chez des rats développant une hypertrophie ventriculaire gauche et une insuffisance cardiaque diastolique, l’ivabradine améliore ainsi l’hémodynamique et diminue la fibrose tant au niveau ventriculaire qu’auriculaire.  • Les agents anti-inflammatoires sont également des candidats au traitement de la fibrose. Les antagonistes du TGFβ entraînent ainsi une régression partielle de la fibrose. Le blocage de voies non spécifiques de l’inflammation par la colchicine ou par les statines, grâce à leurs effets pléïotropes, pourrait aboutir à une action antifibrosante. Cependant, une forte dose de rosuvastatine n’a pas diminué la fibrose myocardique chez des patients atteints de cardiomyopathies dilatées idiopathiques, naïfs de tout traitement par statine. L’érythropoïétine et la ciclosporine, en agissant sur des voies de cardioprotection, pourraient posséder une action antifibrosante, comme les modulateurs des lipides et les miRNA ainsi que la thérapie cellulaire.   Conclusion    Dans un avenir proche, la fibrose pourrait donc devenir une nouvelle cible thérapeutique. Les antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes, si l’étude TOPCAT confirme dès cette année leur efficacité dans le traitement de l’insuffisance cardiaque diastolique, ouvriront ainsi une nouvelle voie.

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