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Focus

30 sep 2016

Nouveautés sur le stent actif sans polymère Cre8

D. CARRIÉ, CHU Toulouse-Rangueil

Les stents actifs représentent une nouvelle technologie qui a profondément modifié le traitement de la maladie coronaire. La plupart des stents actifs sont composés d’une plateforme métallique, d’une drogue antiproliférative et d’un polymère qui permet de moduler la libération du produit actif dans la paroi vasculaire. Bien que les études d’efficacité de stent actif soient bien établies, il existe toujours un risque non négligeable de thrombose à court et moyen terme, particulièrement après arrêt du traitement par les thiénopyridines. Le substrat pathologique expliquant ces événements est le retard de cicatrisation artérielle et la réponse inflammatoire secondaire à la présence permanente du polymère.

Une stratégie pour limiter ces effets secondaires est l’introduction de polymères biodégradables. Néanmoins plusieurs études in vivo rapportent encore une réponse inflammatoire excessive. Ainsi, une autre voie de recherche clinique est de concevoir un stent actif sans polymère (figure 1). Cette approche a récemment été étudiée dans des études cliniques (BioFreedom, Biosensors Int. ; Yukon stent, Translumina ; VESTAsync Eluting Stent, MIV Therapeutics). Un stent actif spécifique Cre8 sans polymère est le stent coaté au sirolimus avec une formule amphiphilique (AES) qui est maintenant bien évalué avec des résultats cliniques très intéressants pour le cardiologue interventionnel.   Figure 1. Le stent actif Cre8 sans polymère coaté au sirolimus avec formule amphiphilique Le stent actif Cre8 (produit par CID et Alvimedica. S.P.A., Saluggia, Italie) utilise une technologie de réservoir abluminal, qui contrôle et dirige la libération du produit actif vers la paroi vasculaire (figure 2). La plateforme du stent est constituée d’un fin alliage de cobalt-chrome avec une épaisseur de mailles de 80 μm. La surface extérieure du stent à l’intérieur de réservoirs est coatée d’une formule amphiphilique (sirolimus + acides gras) qui augmente la biodisponibilité de la drogue et permet sa libération sur 90 jours avec une action homogène sur l’ensemble du tissu vasculaire. Après relargage de la drogue reste en place un stent nu. Le Cre8 est recouvert d’une surface en carbone pur (Carbofilm), biocompatible qui ne produit pas de stimuli inflammatoires à l’intérieur des segments traités et qui réduit la réponse inflammatoire, diminuant ainsi le risque de thrombose de stent et facilitant la réendothélialisation. Figure 2. Caractéristiques du stent actif Cre8. Études cliniques évaluant la sécurité et l’efficacité du stent Cre8 Étude NEXT Ces premiers résultats publiés en 2012 confirmaient la non-infériorité du stent Cre8 par rapport au stent TaxusTM (Boston Scientific) avec polymère permanent dans des lésions peu complexes de type A ou B. Sur le plan angiographique (181 Cre8, 184 Taxus), la perte tardive intrastent (objectif principal) était plus basse avec le Cre8 qu’avec le Taxus (0,14 ± 0,36 mm vs 0,34 ± 0,40 mm), atteignant une différence statistiquement significative à la fois pour la non-infériorité (p < 0,0001) et la supériorité (p < 0,0001). Le diamètre de la sténose intrastent à 6 mois était aussi significativement plus bas pour le Cre8 (12,6 ± 12,2 % vs 18,7 ± 11,4 % ; p < 0,0001) (figure 3A). La fréquence cumulée de perte tardive intrastent montrait une valeur médiane de 0,07 mm pour le Cre8 contre 0,27 mm pour le Taxus (figure 3B). L’analyse posthoc du sous-groupe de 82 patients diabétiques (44 lésions Cre8 et 39 Taxus Liberté) confirmait la perte tardive significativement plus basse avec le Cre8 (0,12 ± 0,28 mm vs 0,43 ± 0,41 mm ; p < 0,0001). Ces résultats sont expliqués par l’augmentation de la perméabilité du sirolimus à l’intérieur des cellules des patients diabétiques grâce à la formule amphiphilique (figure 4). Figure 3. Suivi angiographique à 6 mois. Figure 4. Formule amphiphilique et augmentation de la perméabilité du sirolimus à l’intérieur des cellules diabétiques. Étude DEMONSTR8 Cette étude randomisée multicentrique prospective a analysé par OCT la cicatrisation vasculaire après implantation d’un stent Cre8 par rapport au stent nu Vision/Multilink 8 ayant la même épaisseur de mailles à 80 μm. L’objectif principal était d’apprécier à 1 et 3 mois le rapport des mailles couvertes et non couvertes (score de Rutts < 30 %). Sur 38 patients inclus dans 6 centres européens à haut volume, il n’y avait aucune différence en termes de couverture de mailles entre les 2 groupes (figure 5). Ces résultats permettent donc en fonction des indications cliniques de discuter une réduction de la double antiagrégation plaquettaire à 3 mois après implantion du stent Cre8. Figure 5. Distribution de l’hyperplasie néo-intimale des stents Cre8 et Vision/Multilink8 au suivi angiographique respectif de 3 et 1 mois. Étude PARTICIP8 L’ étude clinique prospective observationnelle PARTICIP8 a inclus 1 186 patients consécutifs avec ischémie myocardique en rapport avec des lésions de novo d’artères coronaires natives dans 30 centres européens. Cent patients d’un sous-groupe diabétique ont bénéficié d’un suivi angiographique. L’objectif principal est un critère composite à 6 mois incluant la mortalité, l’infarctus au niveau du vaisseau cible et la revascularisation de la lésion cible (TLR). Les objectifs secondaires incluent à 30 jours, 1 an et 5 ans, la thrombose de stent et les quantifications angiographiques à l’intérieur du stent et du segment stenté. Récemment les premiers résultats ont montré un taux d’événements cardiaques majeurs de 2,0 % (IC 95 % : 1,26-2,95) dans la population globale et de 3,4 % (IC 95 % : 1,63-6,13) dans le sous-groupe diabétique. Le taux de TLR à 6 mois est de 0,5 % dans la population générale et de 0,78 % chez les diabétiques. La perte tardive dans le sous-groupe diabétique est de 0,16 ± 0,13 mm, soit tout à fait superposable aux valeurs obtenues dans les autres études avec le Cre8. À 1 an, les taux d’événements cardiaques majeurs et de TLR sont respectivement de 2,8 % et 1 % dans la population globale et de 4,7 % et 1,4 % dans le sousgroupe diabétique. Étude RESERVOIR D’après la Fédération internationale du diabète, 382 millions de personnes présentent un diabète en 2013, dont 90 % de type 2 et en 2025 ce taux devrait atteindre 592 millions. La relation entre diabète et maladie cardiovasculaire est bien établie. De plus, le suivi clinique et angiographique est plus péjoratif après angioplastie coronaire dans une population diabétique plutôt que non diabétique, notamment en termes de resténose parfois occlusive, et ceci malgré l’amélioration des techniques interventionnelles et des stents. Il faut donc essayer de trouver des stents actifs spécifiques pour les diabétiques afin d’obtenir des résultats cliniques équivalents avec la chirurgie de pontages aorto-coronaires chez les patients à score Syntax élevé. À partir de cette hypothèse, l’étude randomisée RESERVOIR se propose de comparer les résultats angiographiques et échographiques à 9 mois de 112 patients diabétiques bénéficiant soit de l’implantation d’un stent Cre8 (AES), soit d’un stent actif Xience (EES). La population étudiée comprenait les patients diabétiques non insulinodépendants nécessitant une angioplastie coronaire. Les critères d’exclusion comprenaient l’infarctus du myocarde en phase aiguë, la présence d’une bifurcation > 2,5 mm au niveau de la branche fille, une lésion anatomique située sur le tronc commun coronaire gauche ou sur un pontage aorto-coronaire, une insuffisance rénale chronique < 30 ml/min, une fraction d’éjection ventriculaire gauche < 30 % et une contre-indication à une double antiagrégation plaquettaire pendant 12 mois. L’objectif principal était l’évaluation du volume d’obstruction de l’hyperplasie néo-intimale évaluée par l’OCT à 9 mois. Le taux moyen d’hémoglobine glyquée (HbA1c) à l’état basal était de 7,5 ± 1,2 %. L’insuline était utilisée chez 21 patients du groupe Cre8 (37,5 %) et 24 patients du groupe contrôle (42,9 %). Avant la procédure, le diamètre de référence du vaisseau stenté était respectivement de 2,69 ± 0,54 mm et 2,55 ± 0,49 mm pour les groupes Cre8 et Xience. Le gain aigu était de 1,59 ± 0,40 mm (Cre8) et 1,54 ± 0,43 mm (Xience) ; le gain au niveau du segment stenté était de 1,22 ± 0,46 mm (Cre8) et 1,17 ± 0,60 mm (Xience). L’objectif principal représenté par le volume d’obstruction d’hyperplasie néo-intimale (OCT) était de 11,97 ± 5,94 % dans le groupe Cre8 et de 16,11 ± 18,18 % dans le groupe Xience (p pour la non-infériorité = 0,0003 ; p pour la supériorité = 0,22). L’analyse des sous-groupes (figure 6) montrait la supériorité du Cre8 avec une valeur statistiquement significative par rapport au Xience dans le sous-goupe des patients avec un taux d’HbA1c supérieur à 7,3 %. Parmi les objectifs secondaires, le pourcentage de mailles non couvertes était similaire entre les 2 groupes, de même que le taux d’événements cliniques à 12 mois. Enfin la perte tardive de la lumière artérielle au niveau de la zone stentée était de 0,14 ± 0,24 mm dans le groupe Cre8 contre 0,24 ± 0,57 mm dans le groupe Xience. Figure 6. Analyse préspécifiée par sous-groupe dans l’étude RESERVOIR. Ces différentes études avec notamment le registre PARTICIP8 devraient permettre dans le futur proche d’élargir les indications du Cre8 en termes de remboursement pour les lésions complexes (tableau).  Tableau. Indications actuelles LPPR pour les différents stents actifs mis sur le marché français. Conclusion  Le stent actif sans polymère Cre8 permet de réduire la réponse inflammatoire et son corollaire le risque thrombotique. Les premières études cliniques (NEXT, DEMONSTR8, PARTICIP8, RESERVOIR) retrouvent une équivalence en termes d’efficacité et de sécurité chez les patients diabétiques ou non diabétiques, ce qui semble pour l’instant unique parmi les études cliniques de développement des stents actifs. Une grande étude clinique internationale à large échelle devrait voir le jour en 2017 dans la population diabétique, avec comme objectif principal pour la première fois en cardiologie interventionnelle un critère attendu de supériorité du Cre8 par rapport au stent actif de réference Xience.  

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