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L'INR instable : un problème fréquent

Publié le 21 Avr 2010

A. -T. DJADJI et M.-D. DRICI Service de Pharmacologie, Hôpital Pasteur, Nice

Vignette L'INR instable : un problème fréquent

L’avènement de nouvelles classes d’anticoagulants oraux (anti-IIA : dabigatran – étude RE-LY, anti-Xa : études à venir) allégera vraisemblablement la surveillance par les praticiens de l’INR de leurs patients ainsi que les contraintes biologiques astreignantes auxquelles ces derniers sont soumis. Cela n’occulte pas le fait que les anti-vitamines K (AVK) sont une classe de médicaments extrêmement prescrits en France et dans le monde, avec des indications précises et une utilité certaine. Ils n’en constituent pas moins la première cause d’iatrogénie médicamenteuse dans notre pays. En effet, si l’étude ENEIS de 2004, attribuait aux médicaments près de 38 % des évènements indésirables graves ayant motivé une hospitalisation, les AVK en sont les premiers responsables d’après l’étude ÉVISA de 2008.

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      De nombreux facteurs interviennent dans cette iatrogénie « évitable » et donc injustifiée (hémorragies majeures, accidents thrombotiques, etc.), qui nécessitent une approche multidisciplinaire et complémentaire. Que ce soit la galénique des comprimés, la rareté d’utilisation du carnet de suivi des anticoagulants, les cas d’auto-administration non contrôlée, ou encore les situations d’isolement, de désocialisation et de grand âge, il nous est possible de pallier à la plupart de ces problèmes. Plus délicates à appréhender sont les causes intrinsèques au patient ou environnementales qui sont à l’origine de ce que l’on appelle « l’INR instable ». AVK : un index thérapeutique étroit Les AVK sont des anticoagulants oraux administrés au long cours et dont la faible marge entre les concentrations efficaces et les concentrations qui exposent à des accidents, les définissent comme des médicaments à index thérapeutique étroit. La posologie permettant d’atteindre un INR cible, entre 2 et 3 dans la plupart des cas, peut être relativement variable d’un patient à l’autre et parfois chez un même patient. En France, 1 % environ de la population est traitée par AVK et, plus précisément, par l’une des trois spécialités disponibles sur notre marché : la warfarine (Coumadine®), utilisée par la plupart de la population mondiale et qui est la référence des différentes études contrôlées, l’acénocoumarol (Sintrom®, miniSintrom®) qui est un dérivé coumarinique, et enfin la fluindione (Préviscan®) dérivé de l’indane-dione, qui constitue une spécificité française puisqu’elle représente environ 80 % des prescriptions dans notre pays.[1] L’INR cible est généralement atteint en cinq jours avec la Coumadine® et en trois ou quatre jours pour le Préviscan®. L’iatrogénie médicamenteuse en France serait responsable de plus de 140 000 hospitalisations annuelles, et les effets indésirables des AVK en constituent la première cause avec près de 12,6 % des cas. Afin d’en diminuer l’incidence, l’AFSSAPS préconise l’utilisation de carnets de surveillance de l’INR, mais la moitié à peine des patients en bénéficie. Il faut donc encourager leur utilisation. Le risque hémorragique est proportionnel à l’intensité du traitement anticoagulant et l’efficacité thérapeutique est obtenue à partir d’un INR > 2. Entre 2 et 3 se situe la zone d’efficacité optimale, résultant d’une protection correcte des accidents thrombotiques et d’un risque hémorragique acceptable. La proportion d’INR passée dans l’intervalle thérapeutique cible (défini d’un INR à l’autre par interpolation) permet d’obtenir un index de couverture, qui doit être voisin de 65 % pour que les AVK soient réellement efficaces. Les pays latins ont généralement un index cible voisin des 40-50 %. Un meilleur suivi thérapeutique à l’aide de ces carnets, permettrait d’éviter des accidents thrombotiques immérités certes, mais il demeure possible que le nombre d’hémorragies sous AVK puisse augmenter parallèlement si l’INR est instable. Figure 1. Mode d’action des AVK (adapté de Wallin 2004). La vitamine K est réduite par la VKOR. Cette hydroquinone, co-facteur de l’activation des facteurs de la coagulation, est oxydée en époxide. La vitamine K oxydée est réduite par la VKOR. Les antivitamines K bloquent la VKOR. La vitamine K n’est plus réduite. La VKOR comme le CYP 450 2C9 sont soumis à des variations génétiques. Le CYP 2C9, voie importante du métabolisme des AVK, est l’objet de nombreuses interactions médicamenteuses qui peuvent participer à l’INR instable. Il faut encourager l’utilisation des carnets de surveillance. AVK : Traitement préventif des accidents emboliques de la fibrillation auriculaire (FA) Les AVK sont un traitement préventif particulièrement efficace des accidents ischémiques cérébraux (AIC) associés aux troubles du rythme supra ventriculaire et diminuent de 68 % en moyenne le risque thrombotique[2]. En l’absence de traitement anticoagulant, la FA se complique d’environ 5 % d’AIC par an ; cette fréquence augmente de manière exponentielle avec l’âge. Ainsi, le sujet âgé est celui qui bénéficiera le plus d’un traitement préventif par AVK, lequel demeure incontournable pour les patients en fibrillation auriculaire dont le CHADS2 est supérieur ou égal à 1[3]. Malheureusement, c’est aussi la personne âgée qui paye le plus lourd tribut hémorragique au traitement, en raison de ses caractéristiques physiologiques. Sous-utilisation des AVK malgré un rapport bénéfice/risque important Quel que soit le niveau de risque établi par le score CHADS, la prescription des AVK dans la fibrillation auriculaire est comprise entre 50 et 60 %[3]. Le taux d’abandons du traitement chez les patients de plus de 80 ans est élevé au cours de la première année, et majeur dans les premiers mois. Les causes de cette interruption sont multiples telles que la crainte du médecin de les prescrire, l’appréhension des patients et l’astreinte de surveillance, ainsi que d’autres causes (éloignement des centres de dosage, désocialisation, etc.). Les difficultés d’ajustement thérapeutique de l’INR à cause de sa variation spontanée constituent aussi un frein non négligeable à une utilisation optimale de cette classe. Causes de variation de l’INR Les cliniciens savent très bien que tous les patients ne nécessitent pas la même dose d’AVK : ainsi la variabilité interindividuelle fait que les patients de sexe féminin ou de poids faible reçoivent des doses plus faibles pour maintenir l’INR dans une cible donnée[4 ; 6].   Les variations génétiquement déterminées de l’INR Leur origine réside dans certains polymorphismes génétiques qui déterminent l’activité de la vitamine K et donc, celle des AVK.   Métabolisme génétiquement déterminé de la vitamine K La vitamine K est indispensable à la synthèse de certains facteurs de coagulation dits vitamino-K dépendants (facteur II, facteur VII, facteur IX, facteur X). Elle sert de co-facteur à une g-glutamyl carboxylase, qui va activer la carboxylation des facteurs de coagulation. Après son absorption digestive sous forme réduite, la vitamine K est oxydée durant son utilisation. Elle est alors « recyclée » par la vitamine K époxyde réductase (VKOR) pour participer, à nouveau réduite, en tant que co-facteur. L’activité de l’enzyme VKOR est génétiquement déterminée et peut être ainsi diminuée constitutionnellement, expliquant ainsi l’augmentation importante d’activité des AVK pour une dose standard, puisque le rôle des AVK est d’inhiber la VKOR.[5 ; 8]   Métabolisme génétiquement déterminé des AVK Comme la plupart des médicaments qui sont inactivés par le foie, le métabolisme de la warfarine (et par extension, parfois peu documentée, des autres AVK) implique le cytochrome hépatique P450 2C9, dont l’activité est, elle aussi génétiquement déterminée. Lorsqu’elle être déficiente, l’AVK est mal ou peu métabolisée et sa concentration augmente. Il en résulte un surdosage avec là encore, pour une dose d’AVK administrée, une prolongation inappropriée de l’INR. Ces causes génétiquement déterminées sont connues des cliniciens : ce sont les patients dont l’INR augmente très fortement dès le début d’un traitement initié avec des doses standards d’AVK. Le contrôle soigneux et précoce de l’INR permet d’ajuster au mieux la thérapeutique[6]. La variabilité intra-individuelle de l’INR est une source de problèmes beaucoup plus complexes : elle est objectivée par ce que l’on qualifie « d’INR instable » qui se caractérise par des valeurs qui dépassent les valeurs cibles de manière très fréquente. INR instable Les causes de variabilité intra-individuelles sont fréquentes et peuvent être redoutables. Il est en effet parfois très difficile de stabiliser un INR chez certains patients. Beaucoup de facteurs interviennent et le premier d’entre eux est dû à la mauvaise observance du traitement par le patient. C’est aussi la plus difficile à mettre en évidence et l’information soigneuse donnée au patient et à son entourage ainsi que le suivi du carnet d’INR permet de la diminuer, sinon la prévenir. D’autres facteurs peuvent influencer la stabilité de l’INR : Les interactions médicamenteuses : – Ce peut être le déplacement des AVK de leur protéine porteuse : les AVK ont une fixation protéique importante, 1 % seulement se retrouvant sous forme libre et supposée active. Tout défixation par compétition d’une fraction même faible des AVK peut augmenter très fortement leur fraction libre active (valproate, diurétiques de l’anse, etc.). – Inhibition de son métabolisme (amiodarone, imipramine, antifungiques azolés, etc.) exposant le patient aux accidents hémorragiques. Les variations de l’INR résultantes peuvent être méconnues si l’on n’y prend garde. – Une activation enzymatique responsable d’un métabolisme accru des AVK, diminuant ainsi leur efficacité (c’est le cas de la rifampicine, de la carbamazépine, du phénobarbital ou de composés de phytothérapie comme le millepertuis). Là encore, le caractère aléatoire, voire méconnu de la prescription peut entraîner des difficultés d’équilibration de l’INR. Il faut donc y penser et les rechercher avant toute prescription par AVK, mais aussi pendant le traitement qui devra être adapté en conséquence. Il faut rechercher avec minutie toute automédication prise par le patient. Les antibiotiques, en particulier à large spectre, peuvent modifier la flore intestinale et sa production de vitamine K, ce qui va accentuer l’effet des anticoagulants. Penser à rechercher une automédication (millepertuis, suppléments vitaminiques, etc.). L’intoxication alcoolique : qu’elle soit aiguë (augmentation de l’INR) ou chronique (diminution de l’INR) il faut là encore dépister ces intoxications, sources de mauvaise observance, par un interrogatoire soigneux. Certaines pathologies associées ou intercurrentes (insuffisance cardiaque décompensée, fonction hépatique altérée, diarrhées, cancers, états hypermétaboliques comme la thyrotoxicose, etc.) qui modifient la coagulation intrinsèque du patient en diminuant les facteurs de coagulation, potentialisent l’effet des AVK[7], et doivent inciter à faire vérifier l’INR du patient. Bien mieux connus des cardiologues sont les apports exogènes de vitamine K, ne serait-ce que par les « épidémies de thrombophlébites » décrites par nos Maîtres lors de la saison des brocolis ! Ces apports exogènes alimentaires (laitues, brocolis, épinards, choux, choux de Bruxelles, etc.) sont à relativiser et ne doivent pas faire oublier l’apport de vitamine K occasionné par les suppléments vitaminiques dont le pharmacien ou le médecin n’ont pas toujours conscience lorsque les patients s’automédiquent. Quoi qu’il en soit, plutôt que d’interdire au patient certaines classes d’aliments sous prétexte que l’apport de vitamine K exogène déstabiliserait l’INR, il vaut mieux l’inciter à manger tous les aliments de manière équilibrée (et en modération pour la classe sus-citée) afin d’adapter l’INR sur ce régime. Inciter le patient à manger tous les aliments de manière équilibré. Il faut se rappeler enfin, mais il s’agit d’une interaction pharmacodynamique plutôt qu’un problème d’INR instable, que les AVK et d’autres médicaments agissant sur la coagulation (aspirine et AINS, qui sont anti-plaquettaires, et agressent la muqueuse digestive, la rendant plus fragile aux hémorragies) doivent être manipulés avec la plus extrême précaution en mesurant non seulement l’INR mais le rapport bénéfice/risque d’une telle prescription. En pratique   Les patients âgés, souvent de faible poids et qui sont les plus exposés aux risques thromboemboliques, retirent le bénéfice le plus important d’un traitement anticoagulant à cause de la prévalence de la FA. Ils sont aussi fragiles vis-à-vis de l'iatrogénie médicamenteuse occasionnée par les AVK. Il est absolument nécessaire d’assurer une éducation correcte du patient et de son entourage, mais aussi une surveillance très régulière de l’INR notamment dans les jours qui suivent des changements de traitements associés (instauration ou arrêt). Cela permet une amélioration de l’observance du traitement qui reste le premier facteur de l’INR instable. L’obtention d’une autorisation de mise sur le marché du dabigatran qui est, par son activité anti-IIA, le premier anti-coagulant par voie orale sans surveillance nécessaire de la coagulation sanguine va vraisemblablement bouleverser le paysage thérapeutique dans ce domaine. Il devrait être suivi par de nombreux anti-XA (rivaroxaban, edoxaban, apixaban, etc.). Le dabigatran a montré un profil d’activité au moins égal à celui des AVK avec une meilleure tolérance en termes d’accidents. Cette nouvelle classe se caractérise par l’absence de surveillance biologique nécessaire au long cours.    

 

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