La thrombose - Des coronaires aux veines

Monitorer ou ne pas monitorer les traitements antiagrégants plaquettaires ?   Les données de TRILOGY-ACS et ARTIC L’étude ancillaire sur la fonction plaquettaire dans TRILOGY-ACS  La réponse aux tests d’agrégabilité plaquettaire peut-elle expliquer la réduction des événements ischémiques, principalement coronaires, chez les patients ayant présenté un syndrome coronarien aigu (SCA) ? Cette question n’est pas résolue actuellement et a suscité la curiosité scientifique des auteurs de TRILOGY-ACS, qui n’avait, rappelons-le, pas trouvé de différence significative sur le critère primaire combiné (chez les patients de < 75 ans), entre le clopidogrel 75 mg et le prasugrel 10 mg (16 % versus 13,9 % ; p = 0,21). Ce critère primaire de jugement était un critère composite classique associant infarctus du myocarde (IDM), AVC ou décès pour un suivi moyen de 17 mois, avec des courbes divergeant au-delà de 12 mois en faveur du prasugrel, mais la méthodologie de l’étude ne permettait pas de conclusions définitives sur ce constat.  Au total, 2 690 patients de 25 pays ont été inclus dans cette étude ancillaire (PFS [Platelet Function Substudy]). La réponse aux thiénopyridines a été évaluée par la méthode du Verify- Now à la randomisation, à 2 h, puis à 1, 3, 6, 12, 18 et 24 mois après la randomisation. Ont été exclus de l’étude 126 patients avec des PRU (Platelet Reactivity Units) non valides. Un total de 2 564 patients (1 286 sous prasugrel et 1 278 sous clopidogrel) ont été retenus pour l’analyse finale. Le critère primaire combiné associait les décès cardiovasculaires, les IDM, les AVC jusqu’à 30 mois de suivi, et le critère secondaire comprenait la mortalité totale et à nouveau les IDM.  L’objectif de cette étude était triple :  - déterminer les différences sur la réactivité plaquettaire entre le prasugrel et le clopidogrel au cours du temps ;  - définir une relation précise entre le niveau de réactivité plaquettaire et la survenue des événements ischémiques ;  - déterminer un seuil d’hyperréactivité plaquettaire (HPR [High-Platelet Reactivity]) pour discriminer les patients avec et sans événement ischémique.  Les analyses statistiques ont été rigoureuses, avec notamment la réalisation d’une régression selon le modèle de Cox sur les données de HPR, en choisissant les seuils > 208 et > 178 PRU (P2Y12 Reaction Unit) respectivement. Les analyses n’ont pas montré de différences sur les caractéristiques cliniques des patients. Les analyses sur le PRU montrent des résultats variables selon les profils des patients :  - chez les patients de < 75 ans et de > 60 kg, on retrouve une baisse significative dès la 2e heure de traitement (p < 0,0001), qui se maintient au cours du temps (aux mois 1, 3, 6, 12, 18, 24 et 30) (figure 1) ;  - les résultats pour les patients de > 75 ans entre le clopidogrel 75 et le prasugrel 5 mg objectivent une baisse du PRU significative sous prasugrel à partir du 1er mois (p < 0,0001) qui disparaît à 24 mois (p = 0,31), sans bénéfice à 30 mois (p = 0,51) ;  - pour les patients de < 75 ans et de < 60 kg, le prasugrel diminué à 5 mg permet une baisse significative du PRU entre le 1er mois (p < 0,0001) et 2 ans (p = 0,02), sans bénéfice à 30 mois. Le PRU sous prasugrel 10 mg est significativement plus bas que sous 5 mg, prescrit chez les patients de < 60 kg et < 75 ans, et chez les patients de > 75 ans) avec un p < 0,001 pour les deux groupes. Le pourcentage de patients avec un niveau de PRU > 208 est supérieur à 40 % sous clopidogrel 75 mg tout au long de l’étude, alors qu’il est inférieur à 20 % sous prasugrel à partir de J30.  Il n’y avait cependant pas de différence sur les événements cliniques à J30 dans les différentes analyses statistiques.  Figure 1. Médiane du PRU sur 30 mois. L’étude ARTIC  Il s’agit d’une étude française chez les patients bénéficiant d’une revascularisation coronaire programmée par stent actif. Initiée sous l’impulsion du groupe académique ACTION (www.action-cœur.org), elle a évalué l’intérêt d’un monitoring des antiagrégants plaquettaires au décours d’une angioplastie programmée avec revascularisation par stent(s) actif(s) (DES). Ont été exclus les patients présentant un SCA avec sus-décalage du ST (STEMI), ceux devant recevoir des anti- GPIIb-IIIa de façon programmée, ceux nécessitant un stent nu (BMS) ou un traitement par anticoagulants oraux (OAC) et ceux ayant un saignement actif ou dont l’espérance de vie était courte. Les tests d’agrégabilité plaquettaire reposaient sur le VerifyNow pour l’aspirine et les thiénopyridines (P2Y12).  Après un traitement standard par aspirine et clopidogrel 75 mg, les patients ont été randomisés en deux groupes : un groupe de traitement standard aspirine + clopidogrel (n = 1 227) sans monitoring et un groupe bénéficiant d’un monitoring par des tests d’agrégabilité plaquettaire (n = 1 213). Les tests étaient réalisés avant implantation du DES. Si l’ARU (Aspirin Reactiv Units) était > 550, une dose de charge IV de 500 mg d’aspirine était réalisée ; pour le clopidogrel, si le PRU était > 235 et/ou le pourcentage d’inhibition < 15 %, deux options pouvaient être choisies : une dose de charge de 600 mg de clopidogrel avec emploi des anti-GPIIb-IIIa ou une dose de charge de 60 mg de prasugrel. En traitement d’entretien, les centres investigateurs pouvaient poursuivre avec du clopidogrel 150 mg ou du prasugrel 10 mg (en respectant les contre-indications issues de l’étude TRITON-TIMI 38).  Un nouveau test d’agrégabilité plaquettaire était réalisé entre J14 et J30 (toujours sur le VerifyNow) : si l’ARU était > 550, la dose d’aspirine était doublée, alors que pour les thiénopyridines, si le pourcentage d’inhibition était < 15 % et/ou le PRU était > 235, la posologie du clopidogrel était augmentée d’au moins 75 mg ou un switch était réalisé en faveur du prasugrel 10 mg, tandis qu’en cas d’inhibition > 90 %, la posologie du clopidogrel était diminuée de 75 mg (passage de 150 mg à 75 mg pour ceux qui étaient sous cette dose) ou switch du prasugrel vers le clopidogrel 75 mg.  Trente-huit centres français ont donc inclus les patients avec analyse à 12 mois de suivi. Le critère primaire d’efficacité était un critère primaire composite « classique » associant décès, IDM, AVC, thromboses de stents, revascularisation coronaire en urgence. Le principal critère secondaire associait thromboses de stents et revascularisation urgente. Le critère de sécurité associait les saignements majeurs et mineurs selon la classification STEEPLE.  Les résultats ont été présentés par Gilles Montalescot et publiés dans le New England Journal of Medicine (figure 2).  Figure 2. Critère principal à 1 an.  Décès, IDM, AVC, thrombose de stent, revascularisation en urgence.     Le monitoring des antiagrégants plaquettaires n’apporte pas de bénéfice ischémique sur le critère primaire avec un odds ratio à 1,13 (0,98-1,29 ; p = 0,096), avec 34,6 % d’événements dans le groupe « monitoré » versus 31,1 % dans le groupe « suivi conventionnel), sans bénéfice sur le critère secondaire principal. Les résultats sont homogènes dans tous les sous-groupes préspécifiés. Concernant le critère de sécurité d’emploi, on constate une tendance, cependant non significative, à un risque moindre d’hémorragies majeures ou mineures dans le groupe « monitoré » (4,5 % versus 3,1 % ; p = 0,08).    Des données sur le monitoring dans des populations différentes de patients coronariens sont attendues avec les études ARTIC-2 et ANTARTIC sur des travaux collaboratifs français.    Conclusion de ces deux études utilisant le monitoring plaquettaire Sur la base de ces études, on peut conclure que l’hyperréactivité plaquettaire est un marqueur de risque d’événements ischémiques mais pas un facteur de risque, puisque la diminution significative obtenue par le prasugrel (à 10 ou 5 mg) comparativement au clopidogrel ne se traduit pas par une réduction significative des événements ischémiques.    Il ne semble pas qu’il y ait un manque de puissance statistique pour expliquer ce constat.    La réponse réside peut-être dans un seuil de PRU plus élevé, qui serait alors discriminant, comme le suggère une analyse post-hoc de l’étude GRAVITAS, mais non retrouvé dans TRILOGY-ACS sur une population différente, et/ou sur l’utilisation de ces tests dans d’autres populations (SCA avec STEMI revascularisés par stent [s]) en définissant la période optimale pour la réalisation des tests (par rapport à la valeur prédictive positive et négative).   L’aspirine : bonne pour les artères, mais moins convaincante sur les veines    L’étude ASPIRE (Aspirin for the prevention of recurrent venous thrombœmbolism after a first unprovoked event: results of the ASPIRE randomized controlled trial) a répondu à un problème pratique très fréquent pour les cardiologues, mais aussi pour tous les médecins amenés à gérer une phlébite : quelle stratégie choisir après un traitement anticoagulant bien mené ?    En effet, il est acquis que les patients ayant présenté une phlébite spontanée sont à haut risque d’événements thrombœmboliques, raison pour laquelle un traitement par AVK est recommandé, mais sa poursuite sur le long terme expose à un risque de saignements et aux contraintes du monitoring de l’INR, sans évoquer la gestion des arrêts transitoires en cas de procédures invasives.  Des données antérieures suggèrent une efficacité de l’aspirine versus placebo en cas d’arthroplastie, chez les patients fragiles médicalement, ainsi que pour les phlébites spontanées, mais les données sont confrontées à des problèmes de méthodologie (notamment l’étude PEP) ou de puissance statistique.    L’étude ASPIRE a donc inclus des patients de > 18 ans, ayant présenté une phlébite proximale et/ou une embolie pulmonaire spontanée (EP), ayant bénéficié de la durée recommandée du traitement par AVK, avec un relais par aspirine (ou placebo) dans les 6 semaines suivant l’arrêt des AVK (figure 3). Au total, 822 patients ont donc été randomisés en double aveugle entre l’aspirine (n = 411) et un placebo (n = 411), les inclusions s’étant déroulées entre mai 2003 et août 2011, durée étonnamment longue, que n’a pas su justifier l’investigateur principal pendant la discussion. La décision d’inclure des patients présentant une thrombophilie ou un cancer était laissée à la discrétion des centres investigateurs.    Figure 3. Étude ASPIRE.     Au terme d’un suivi de 37 mois, l’aspirine 100 mg n’a pas permis une réduction du critère primaire de récurrence des phlébites et/ou EP versus placebo, avec un taux d’événements à 4,8 % versus 6,5 % par an (p = 0,09) (figure 4). Le critère secondaire combiné associant phlébite, IDM, AVC et mortalité cardiovasculaire était significativement réduit avec des taux de 5,2 % versus 8 % par an (p = 0,01), avec les limites méthodologiques inhérentes à l’analyse du critère secondaire, alors que l’hypothèse initiale (critère primaire) n’est pas vérifiée. Concernant la sécurité d’emploi, il n’y avait pas de différence significative entre les taux d’hémorragies majeures ou « cliniquement significatives » entre les deux groupes (0,6 % vs 1,1 % par an sous placebo et aspirine respectivement [p = 0,22]).    Figure 4. Critère primaire : récidive d’une thrombose veineuse profonde ou EP.     La métaanalyse sur l’efficacité de l’aspirine a été présentée dans le même temps. Elle a été réalisée à partir des données individuelles des études WARFASA (n = 402 patients) et ASPIRE (donc deux études poolées font une métaanalyse regretteront les esprits chagrins et rigoureux), et permet d’observer une réduction significative des récidives de phlébite ou d’EP sous aspirine 100 mg versus placebo, ainsi que du critère combiné sur les événements athérothrombotiques (AVC, IDM mortalité CV), avec les limites déjà soulignées (figure 5).    Figure 5. Métaanalyse : ASPIRE et WARFASA.     On pourrait donc se diriger vers un arbre décisionnel de choix thérapeutique en fonction du risque de récidive de phlébite et du risque hémorragique :  - risque de récidive élévé et risque hémorragique faible, maintien des AVK avec un INR cible entre 2 et 3 ; - risque hémorragique élevé et risque de récidive faible : aspirine ou NOAC (rivaroxaban ou apixaban) ;  - risque intermédiaire au niveau des récidives et du risque hémorragique : AVK avec un INR entre 1,5 et 2, ou NOAC (rivaroxaban, apixaban), ou aspirine.    Ces propositions reposent sur un niveau de grade C, faute d’études randomisées disponibles comparant ces différentes stratégies. Il s’avère fondamental que tous les patients bénéficient auparavant d’un traitement anticoagulant validé et à doses efficaces (INR entre 2 et 3 pour les AVK) avant d’envisager un relais, quelle que soit l’option thérapeutique du prescripteur à 3 mois.    L’étude FREEDOM : le pavé dans la mare    Valentin Fuster a présenté l’étude FREEDOM, publiée simultanément dans le New England Journal of Medicine, et a laissé l’auditoire pantois devant les résultats. En effet, malgré les résultats de l’étude BARI, qui plaidaient en faveur des pontages coronaires chez les patients diabétiques multitronculaires, de nombreux patients diabétiques coronariens tritronculaires continuent de « bénéficier » d’une revascularisation coronaire percutanée (RCP), attitude qui pouvait se justifier par les progrès accomplis depuis l’étude BARI dans la prise en charge des patients coronariens diabétiques, avec l’amélioration de la filière de soins, l’apparition de nouveaux antiagrégants et, dans une moindre mesure, de nouveaux anticoagulants, l’apparition de stents de nouvelle génération.  L’étude FREEDOM est donc une étude prospective, randomisée, comparant une stratégie de revascularisation par pontages coronaires à une stratégie de revascularisation coronaire par stents actifs chez des patients diabétiques coronariens pluritronculaires.    Le design de l’étude était basée sur une supériorité des pontages par rapport à la RCP sur un suivi de 5 ans (suivi minimal de 2 ans). La taille de l’effectif calculé pour avoir une puissance suffisante était de 1 900 (950 patients dans chaque bras, recrutés par 150 centres). Le critère primaire composite associait la mortalité totale, les IDM et les AVC non mortels. Le critère secondaire était composé des éléments suivants :  - ECM (événements cardiovasculaires majeurs : IDM, AVC, décès, revascularisation répétée) à 1 an ;  - taux de survie à 1,2 et 3 ans ;  - ECM à J30 de la procédure de revascularisation coronaire ;  - coûts et rapport coût/efficacité ;  - qualité de vie à J30, 6 mois, 1,2 et 3 ans.    La puissance définie était ≥ 85 % pour détecter une réduction du risque relatif de 18 % sur le critère primaire, avec un risque α de 5 %. Au total, 1 900 patients ont été randomisés entre 2005 et 2010 entre les deux stratégies ; 83 % des patients étaient tritronculaires, et il était recommandé de n’utiliser qu’un seul type de stent actif dans le groupe RCP. Pour le groupe « pontages », il était évidemment recommandé d’utiliser préférentiellement des greffons artériels, notamment sur l’IVA.    La décision de la réalisation des pontages à « cœur battant » ou non était laissée à la discrétion des chirurgiens. Étaient exclus les patients avec STEMI et ceux en état de choc cardiogénique, les insuffisants cardiaques classe III ou IV de la NYHA, la nécessité d’une chirurgie simultanée, des pontages ou une RCP avec stent(s) dans les 6 mois précédents, un antécédent de chirurgie cardiaque valvulaire, la présence de > 2 occlusions coronaires sur les données de coronarographies, un taux de CPK > 2 fois la normale et/ou une élévation des CPK-MB, un AVC dans les 6 mois précédents, ou plus ancien mais avec des séquelles.    Les patients bénéficiaient par ailleurs de l’ensemble des traitements validés disponibles (antiagrégants, anticoagulants, statines, IEC, bêtabloquants, autres antihypertenseurs, antidiabétiques oraux + insulinothérapie) dans les deux groupes randomisés. Les objectifs thérapeutiques étaient une PA < 130/80 mmHg, un LDL-C < 0,70 g/l, une HbA1c < 7 % en appliquant le protocole d’ACCORD.    Après la réalisation de la coronarographie, la présence d’une sténose serrée du tronc commun gauche (TCG) constituait une exclusion de l’étude.  En cas de RCP, la revascularisation par stents actifs portait préférentiellement sur les lésions jugées responsables de l’ischémie myocardique. De l’aspirine 325 mg, associée à une dose de charge d’au moins 300 mg de clopidogrel, étaient administrés, associés à de l’héparine non fractionnée ou de la bivalirudine. L’abciximab était systématiquement introduite (sauf contre-indication) et une bithérapie par aspirine-clopidogrel 75 mg était poursuivie pendant au mois 1 an, avec relais au long cours par l’aspirine seule.    Au total, 32 966 patients ont été vus consécutivement, parmi lesquels 3 309 patients (10 %) étaient éligibles. Un consentement éclairé a été obtenu pour 1 900 d’entre eux (57 %), 953 étant randomisés dans le bras « RCP » et 947 dans le bras « pontages ».    Les caractéristiques cliniques des patients, les traitements avant inclusion et les lésions coronaires observées correspondent à ceux rencontrés en pratique courante par les cardiologues. Les résultats sont sans équivoque : les pontages coronaires permettent, par rapport à la RCP par stents actifs, chez les patients diabétiques coronariens bi- ou tritonculaires :  - une réduction significative du critère primaire composite reposant sur des « critères durs » : mortalité, IDM et AVC non mortels (p = 0,05) avec une réduction de risque absolu (RRA) de 7,93 % (p < 0,001) (figures 6 et 7) ; - une réduction de la mortalité totale (p = 0,049) avec une RRA de 7,93 % (p = 0,007) ; - une réduction des IDM (p < 0,001) ;  - une réduction des procédures des revascularisations à 1 an (p < 0,001) ;  - une réduction des ECM à 1 an (p = 0,004).  Le prix à payer pour les patients bénéficiant de pontages étant constitué par un surcroît d’AVC (5,2 versus 2,4 % à 5 ans [p = 0,034]).    Figure 6. Critère principal – Décès/AVC/IDM. Figure 7. Mortalité toutes causes.     Les bénéfices observés par la réalisation des pontages coronaires étaient indépendants du score SYNTAX des patients, de l’atteinte bi- ou tritronculaire, de la FEVG (< 40 % ou non), du sexe, de l’origine ethnique, de l’atteinte ou non de l’IVA, du degré d’insuffisance rénale et du taux d’HbA1c.    Seule note d’espoir pour nos angioplasticiens, le bénéfice des pontages sur la RCP avec stents actifs n’était pas observé pour les centres investigateurs non américains (l’interaction étant avec un p = 0,049).    La conclusion logique est que les pontages coronariens doivent constituer l’option préférentielle chez les patients diabétiques coronariens bi- et tritronculaires avec ischémie myocardique. On retrouve également l’importance que doit prendre la « Heart Team » pour décider de façon consensuelle avec le patient la revascularisation coronaire optimale.   Conclusion   Ce congrès aura démontré qu’il n’est actuellement pas licite de monitorer les traitements antiagrégants plaquettaires, car l’hyperréactivité plaquettaire semble plus un marqueur de risque qu’un facteur de risque. L’aspirine dans l’étude ASPIRE permet une réduction non significative des récidives de phlébites et des embolies pulmonaires, avec réduction des événements ischémiques artériels, placés en critères secondaires, donc soumis aux limites méthodologiques. Cette réduction devient significative dans une métaanalyse réalisée à partir de données individuelles, mais là encore avec les limites des métaanalyses. Il reste à déterminer la meilleure stratégie en termes d’efficacité/risques pour ces patients entre le maintien des AVK avec un INR cible entre 2 et 3, ou un INR cible entre 1,5 et 2, ou bien encore la passage à un anti-Xa.  Enfin, l’étude FREEDOM va alimenter la polémique pendant les prochains mois, car une réaction des angioplasticiens est attendue et sera propice à des débats contradictoires entre chirurgiens cardiaques et angioplasticiens que vous pourrez lire dans votre hebdomadaire préféré.