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Thrombose

14 mar 2017

La thrombolyse à la phase aiguë de l’accident vasculaire cérébral

Patrick TELLIER et coll., Centre de médecine nucléaire, Paris

La thrombolyse intraveineuse (TIV) est une stratégie thérapeutique de plus en plus largement utilisée à la phase aiguë de l’accident vasculaire cérébral (AVC), pour de multiples raisons. Urgence médicale majeure, l’AVC représente un budget énorme pour la collectivité. L’efficacité de la TIV est par ailleurs amplement démontrée, même si elle est imparfaite, au point de susciter la recherche active de solutions alternatives. Enfin, le développement des unités neurovasculaires (UNV) à l’échelon national, rend cette stratégie accessible au plus grand nombre, même s’il subsiste des inégalités régionales préoccupantes qui devraient s’atténuer. La formule « time is brain » s’applique à toutes les étapes de la TIV et doit s’inscrire dans les mentalités et les actions de tous les intervenants d’une stratégie complexe qui doit toujours être optimisée dans une logique coût/efficacité.

Le fardeau de l’AVC   Il faut se rappeler que, dans les pays industrialisés, l’AVC constitue la première cause de handicap chez l’adulte et la troisième cause de mortalité. En outre, la maladie cérébrovasculaire vient juste après la maladie d’Alzheimer dans l’étiologie des démences. En France, on déplore 100 à 150 000 AVC par an, dont la mortalité précoce (à 30 jours) est estimée à 15-20 %. De plus, 75 % des survivants présentent des séquelles neurologiques. La prévalence annuelle des AVC, tous âges confondus, est de l’ordre de 4 à 6 pour 1 000, mais tout prête à penser que leur incidence va aller croissant, du simple fait du vieillissement de la population. Cependant, 25 % des patients ont moins de 65 ans. À ce titre, la prise en charge des AVC à la phase aiguë ou des accidents ischémiques transitoires (AIT) est un problème majeur en santé publique, comme le laissent entendre les recommandations de la Haute Autorité de Santé, édictées en 2009 et actualisées en 2012. Les principaux objectifs  sont au nombre de quatre : • Sensibiliser le grand public aux signes d’alerte qu’il faut gérer dans l’urgence. • Optimiser la prise en charge pré- et intrahospitalière, de façon à ce que le plus grand nombre bénéficie de la TIV. • Centrer la stratégie sur les UNV de territoire ou de recours, auxquelles peuvent être rattachés des établissements de proximité opérationnels. • Optimiser les pratiques professionnelles de tous les intervenants : médecins généralistes, urgentistes, régulateurs des Samu, Centre 15, etc.   Une mobilisation et une stratégie justifiées   Une telle mobilisation ne saurait se concevoir si la TIV n’avait pas fait la preuve de son efficacité. Dès 1995, l’essai randomisé dit NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke Study) avait comparé le rt-PA (recombinant tissue plasminogen activator) à un placebo chez des malades atteints d’un AVC récent et établi le bénéfice clinique de la TIV réalisée dans les 3 heures qui suivaient les symptômes inauguraux. À l’époque, c’est la tomodensitométrie (TDM) qui avait été utilisée pour poser le diagnostic d’AVC ischémique et éliminer un hématome intracérébral (HIC). Cet essai démontrait, pour la première fois, que la TIV précoce permettait d’augmenter de 50 % la proportion de malades sans handicap à 3 mois, soit 39 % dans le groupe traité, versus 26 % dans le groupe placebo, au prix d’un risque d’hémorragie cérébrale symptomatique plus élevé à 36 heures, respectivement 6 % versus 0,6 %. Un autre essai du même type, réalisé en 2008 et intitulé ECASS III (European Cooperative Acute Stroke Study III) a démontré, pour sa part, que ce bénéfice restait cliniquement patent, quoique moindre, quand la TIV était plus tardive (3 h à 4 h 30 après les premiers symptômes), soit une augmentation de la proportion de malades sans handicap de 16 % à 3 mois (52 % vs 45 %), au prix d’un risque de transformation hémorragique estimé à 8 %. Le rt-PA (altéplase) est ainsi devenu le thrombolytique de référence dans la pratique médicale courante, au point d’obtenir une AMM européenne avec un délai de 4 h 30 en théorie pour la réalisation de la TIV (vs 3 h aux États-Unis). Dans ces deux essais déterminants, le rt-PA n’a pas eu d’effet significatif sur la mortalité à 3 mois, proche de 20 %. Depuis, une métaanalyse a confirmé et affiné ces résultats sur une plus grande échelle en regroupant 10 187 malades inclus dans 27 études randomisées. Quatre d’entre elles avaient eu recours à la thrombolyse intra-artérielle (TIA). Dans tous les cas, la recanalisation a été tentée moins de 6 heures après le début des symptômes. Divers thrombolytiques ont été évalués, le rt-PA étant cependant le plus utilisé (44 % des études, 70 % des participants). Avec ce dernier, une réduction significative de la mortalité ou de la dépendance a été observée, en cas de recours avant la 6e heure (odds ratio [OR] : 0,84 ; 6 essais ; n = 6 729), plus marquée avant la 3e heure (OR : 0,65 ; six essais ; n = 1779). L’OR correspondant à la survenue d’une hémorragie cérébrale symptomatique a été, pour sa part, estimé à 3,84. Cette méta-analyse suggère également que le bénéfice clinique concerne les patients âgés de plus de 80 ans (exclus des études initiales), tout particulièrement quand la TIV peut être réalisée avant la 3e heure. D’autres sources que les essais randomisés sont venues étayer le bien-fondé de la TIV à la phase aiguë de l’AVC. Il s’agit principalement des registres européens, désignés sous le nom de SITS (Safe Implementation of Thrombolysis in Sroke) et mis en place en 2002. Leur objectif a été d’élargir la base de données en la rendant plus représentative du monde réel par le profil des patients inclus. Trois mois après la TIV, 40 à 45 % des malades traités ne présentaient pas de handicap significatif et, dans 55 à 60 % des cas, ils pouvaient reprendre les activités de la vie quotidienne en toute indépendance. Le risque de complication hémorragique a été estimé à 7 %, selon la définition adoptée dans les essais randomisés, mais moindre (2 à 5 %) si l’on exigeait un lien de causalité entre cette complication et l’aggravation clinique. Quoiqu’il en soit, ce risque s’est avéré lié à certains facteurs : âge, pression artérielle (PA), gravité du déficit neurologique initial évalué par le score NIHSS (National Institute of Health Stroke Score), délai écoulé avant la TIV, volume initial de l’infarctus, glycémie lors de l’AVC, occlusion artérielle proximale. Ces variables, excepté la PA, sont également prédictives d’une évolution clinique défavorable à 3 mois malgré la TIV, au même titre que deux autres : l’existence d’un handicap préexistant et l’absence de recanalisation du vaisseau occlus. La mortalité estimée dans les registres SITS s’est avérée inférieure à celle des études randomisées, soit en moyenne 12 % versus 18 %. Le cas du sujet âgé de plus de 80 ans mérite d’être traité à part (encadré 1).   De la nécessité absolue d’une TIV précoce   Les informations émanant des études randomisées, des méta-analyses et des registres concordent sur de nombreux points, mais le plus fondamental est la rapidité avec laquelle doit être effectuée la TIV, ce qui confirme le statut de grande urgence médicale pour l’AVC en voie de constitution, tout autant que pour l’AIT qui peut être son prélude. Certes, le délai de 4 h 30 est celui qui figure dans l’AMM européenne de l’altéplase, mais il est clair que la TIV est d’autant plus efficace qu’elle est utilisée plus précocement. Sur le plan pathogénique, cette issue est logique, car les chances d’une recanalisation sont d’autant plus élevées que le thrombus artériel est plus récent. Par ailleurs, la durée de l’ischémie conditionne l’évolution du tissu menacé vers l’infarctus, en accord avec la théorie de la pénombre ischémique. L’adage « Time is Brain » est une réalité clinique, bien illustrée par des données extraites du registre nord-américain « Get With The Guidelines-Stroke Program » qui ont le mérite de fixer les idées. Schématiquement, chaque réduction de 15 minutes du délai symptômes-TIV offre au patient trois chances : - la probabilité de marcher sans aide à la sortie du milieu hospitalier augmente de 4 % ; - le risque de transformation hémorragique diminue de 4 % ; - celui de décéder diminue aussi de 4 %. La rapidité de la TIV augmente clairement son rapport bénéfice/risque. Qu’en est-il en pratique ? Dans les pays industrialisés, le délai symptômes-TIV est de 140 minutes, mais cette valeur moyenne cache des disparités importantes. Il importe de gagner du temps à toutes les étapes du processus, non seulement pour sauver du parenchyme cérébral, mais aussi pour permettre à un plus grand nombre de patients d’accéder à la TIV qui, au-delà, de 4 h 30 en théorie n’est plus indiquée. La lutte contre le temps peut être gagnée par la sensibilisation du grand public au travers de campagnes nationales, mais elle repose aussi sur la prise en charge hospitalière : ainsi, le « Door-To-Needle-Time » est en règle inférieur à 60 minutes, ce qui n’a pas empêché certains centres spécialisés de le réduire à 20 minutes, au prix d’une organisation optimisée.   Le rôle pivot des UNV de territoire et de recours   Les UNV de territoire ou de recours sont des structures pluridisciplinaires agréées qui assurent la prise en charge totale et permanente (24/24) des patients chez lesquels un AVC est soupçonné ou certain. C’est idéalement là que le patient doit être hospitalisé, mais il existe des régions de France où ces structures pivots n’existent pas encore. L’UNV de territoire a tous les moyens nécessaires à la prise en charge de l’AVC aigu, ce qui est le cas de l’UNV de recours qui dispose en plus de l’appui de divers services, tels la neurochirurgie, la neuroradiologie interventionnelle et/ou la neurogénétique. Au sein de ces structures, l’état neurologique, la gravité de l’AVC, le retentissement sur les paramètres vitaux sont pris en compte pour guider la stratégie diagnostique et thérapeutique dans l’urgence. Le score NIHSS est, à ce jour, l’échelle clinique de référence pour juger de la gravité d’un AVC, car il est le plus prédictif du pronostic vital et fonctionnel à moyen terme. De lui va dépendre la décision médicale dont le spectre est large : du retour à domicile (ou son équivalent) à l’admission en unité de soins intensifs ou dans les structures de soins les plus adaptées. Pour ce qui est de l’imagerie en urgence, c’est l’IRM de diffusion, sans injection de produit de contraste, qui est l’examen le plus performant. A défaut, c’est la TDM qui le remplace. Les objectifs primordiaux (mais il en est d’autres, voir encadré 2) sont de confirmer le diagnostic d’AVC et d’éliminer celui d’HIC, contre-indication absolue à la thrombolyse. Il faut rappeler que le développement des UNV répond à un plan national au terme duquel 140 structures de ce type couvriront l’ensemble du territoire, la progression actuelle étant jugée satisfaisante.  Dans cette attente, la TIV peut être directement effectuée dans des établissements de proximité, aux conditions suivantes : - service d’urgence ouvert 24 heures sur 24 ; - équipe médicale formée à la procédure ; - accès direct à l’IRM ou par défaut au scanner ; - liaison par télémédecine avec l’UNV de rattachement permettant le radiodiagnostic (partagé) de l’origine de l’AVC et l’accompagnement de la thrombolyse (ou autre décision commune, par exemple transfert en neurochirurgie).   Résultats et perspectives   Certes, des progrès décisifs ont été accomplis, mais force est de reconnaître que les résultats actuels ne sont pas à la hauteur des espérances. Ainsi, moins de 10 % des AVC ischémiques prouvés bénéficient de la TIV, le plus souvent du simple fait d’une arrivée trop tardive en milieu hospitalier. Faut-il pour autant ouvrir la fenêtre thérapeutique au-delà de 4 h 30 ? À l’heure actuelle, il faudrait des arguments pour y prétendre, notamment démontrer la persistance d’une pénombre ischémique au-delà du délai « légal », ce qui est du domaine de l’IRM de diffusion/perfusion. Un essai randomisé, dit ECASS 4-Extend, vise justement à évaluer l’intérêt diagnostique et thérapeutique de cette approche qui permettrait en outre de préciser le caractère récent de l’AVC (< 3 h ou tout au moins < 4 h 30), notion capitale dans les formes du réveil qui ne sont pas rares (15 %). Plus futuriste et moins accessible dans le contexte actuel, et pourtant très séduisante : c’est l’unité neurovasculaire mobile qui amène la TIV au domicile du patient ou à l’endroit où survient l’AVC. L’ambulance conçue à cet usage doit être équipée d’un minilaboratoire, d’un scanner et d’un système de téléradiologie, mais il faut aussi un neurologue spécialisé et un manipulateur radio… Rien d’inconcevable, au point que l’expérience a été tentée en Allemagne avec des résultats plus qu’encourageants : un délai symptômes-TIV raccourci en moyenne de 25 minutes, une augmentation de 80 % des patients traités. La méthode fait l’objet d’essais randomisés aux États-Unis et en Europe, car il convient d’évaluer son rapport coût/efficacité en termes de réduction du handicap dans le long terme. Enfin, les limites de la TIV sont évidentes : malgré elle, plus d’un malade sur deux reste handicapé, souvent lourdement et le taux de recanalisation artérielle ne saurait excéder 50 %, de quoi inciter à des gestes endovasculaires complémentaires chez des malades à haut risque de séquelles. Des essais randomisés actuellement en cours se penchent sur la question. La thrombectomie, la sonothrombolyse et le recours à des thrombolytiques de nouvelle génération, mieux tolérés, font partie des perspectives thérapeutiques. Les techniques nouvelles, encore peu accessibles et relativement coûteuses, qui doivent encore faire leurs preuves,  viseront a priori des AVC ischémiques sévères de mauvais pronostic et la TIV classique par l’altéplase risque fort d’occuper le terrain pendant de longues années, en dépit de ses imperfections.   Conclusion en dix points    La TIV est actuellement le traitement de référence de l’AVC ischémique aigu. Les UNV sont le pivot de la stratégie nationale. La réduction de la proportion du handicap ou du décès est en valeur absolue de 10 %. Le bénéfice est inversement corrélé au délai symptômes-TIV : « Time is Brain ». Avant 80 ans, le délai à respecter est celui de l’AMM : < 4 h 30. Après 80 ans, les indications sont hors AMM mais autorisées. À 3 mois, 55 % des patients traités sont autonomes dans les activités de la vie quotidienne. Le risque de transformation hémorragique symptomatique est de 2 à 7 % Innovations en cours d’évaluation : gestes endovasculaires, sonothrombolyse. Perspectives à plus long terme : datation de l’AVC (IRM perfusion/diffusion), UNV mobiles, thrombolytiques de nouvelle génération, etc.   Photos 1. TDM1 et TDM2. Tomodensitométrie encéphalique : coupes transverses. Ni hémorragie ni AVC. Photo 2. Tomographie par émission de positons (TEP) au FDG + TDM. Images normales. En haut : FDG-TEP. En bas à gauche : TDM. En bas à droite : images de fusion. Photo 3. Tomodensitométrie. Deux AVC (zones hypodenses) dont un avec transformation hémorragique (zone arrondie hyperdense). Contre-indication à la thrombolyse. Photo 4. Tomodensitométrie. Infarctus cérébral massif sylvien droit hémorragique avec inondation ventriculaire. Photo 5. AVC aigu. Alerte thrombolyse. IRM diffusion (à gauche) : hypersignal capsulaire gauche. IRM séquences FLAIR (à droite) : hypersignal capsulaire gauche concordant. En l’absence de mismatch diffusion/FLAIR : pas d’indication pour la thrombolyse. Photo 6.  IRM sans injection de produit de contraste. En haut à gauche : IRM de diffusion hypersignal étendu. En haut à droite : séquences FLAIR. Absence d’hypersignal. En bas à gauche : séquences écho-planar 2D. En bas à droite : images d’arborescence montrant la thrombose de l’artère sylvienne droite (caillot endoluminal = zone hypodense). Photo 7. En haut à gauche : IRM de diffusion, disparition de l’hypersignal. AVC constitué (lacune limitée). En haut à droite : séquences FLAIR, AVC constitué (lacune limitée). En bas à gauche : séquences écho-planar 2D. En bas à droite  : images d’arborescence montrant la recanalisation complète de l’artère sylvienne droite.

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