Une nouvelle classe thérapeutique dans le DT2 : les inhibiteurs de SGLT2

Quels bénéfices pour quels patients ?   Les i-SGLT2 permettent une baisse de l’HbA1c 0,5 à 1 % en monothérapie et de 0,6 à 0,7 % chez les patients en échec de bithérapie metformine + sulfamide ou i-DPP4 vs placebo. Une amélioration de l’équilibre glycémique est aussi observée chez les patients mal contrôlés par une insulinothérapie basale, en abaissant la glycémie à jeun et sans doute de la glycémie postprandiale. Ces effets bénéfiques sont observés avec l’empaglifozine comme avec les autres molécules de cette classe thérapeutique. L’ampleur du résultat est d’autant plus grande que le déséquilibre initial est important. L’efficacité est indépendante de l’âge mais elle dépend de la fonction rénale. La durabilité de l’effet est superposable à celle de la metformine et des i-DPP4, et supérieure à celle des sulfamides.   Effets sur le rein   Des expérimentations sur des modèles animaux suggèrent que le mécanisme d’action des i-SGLT2 pourrait contribuer à la néphroprotection. Chez des souris rendues diabétiques et dont les cotransporteurs SGLT2 ont été invalidés, on observe moins d’hyperglycémie et une diminution de l’hyperfiltration glomérulaire, mais pas d’effet sur les éléments constitutifs de la glucotoxicité au niveau rénal (inflammation, stress oxydatif, fibrose). L’administration d’un i-SGLT2 chez la souris rendue diabétique entraîne une baisse de l’hyperglycémie, de l’hyperfiltration, de la taille du glomérule, de la pression artérielle, de l’inflammation et de l’albuminurie. Certaines données chez l’homme vont dans ce sens, notamment l’observation d’une baisse de 30 % de l’albuminurie chez des patients diabétiques de type 2 sous i-SGLT2. Chez le diabétique de type 1 hyperfiltrant, l’administration d’un i-SGT2 entraîne une diminution très importante de l’hyperfiltration glomérulaire, stade préliminaire de la néphropathie diabétique (restauration du feed-back glomérulaire ?), mais qui s’accompagne d’une augmentation de l’angiotensine II et de l’aldostérone. L’effet hypoglycémiant des i-SGLT2 est fonction du débit de filtration glomérulaire (DFG) et diminue avec sa dégradation. Leur utilisation ne se justifie pas en cas d’insuffisance rénale en raison de la perte d’efficacité mais il n’y a pas d’iatrogénie liée à une utilisation inadaptée. Chez le diabétique insuffisant rénal, l’effet des i-SGLT2 sur l’albuminurie est conservé, la fonction rénale est inchangée, hormis une baisse initiale suivie d’une stabilisation avec le maintien du traitement.   Effets sur le système cardiovasculaire   Si l’effet néphroprotecteur reste à confirmer, il existe en revanche des données sur les effets de cette classe thérapeutique sur le système cardiovasculaire. La baisse de la PAS sous traitement par empagliflozine est en moyenne de 3 à 4 mmHg en PA de consultation, pour des PAS de départ d’environ 130 mmHg, d’environ 7 mmHg pour des PAS de base > 130 mmHg. En MAPA, la baisse de PA observée est équivalente à celle observée sous diurétique, sans augmentation de la fréquence cardiaque et avec une diminution des paramètres de la rigidité artérielle. Cette baisse se maintient dans le temps. Enfin, un autre effet métabolique lié au traitement par i-SGLT2 est la diminution de l’uricémie (d’environ 10 %) par augmentation de l’uricosurie, sans risque de lithiase urinaire. La perte de poids sous traitement est de 3-4 kg vs placebo, principalement aux dépens de la masse grasse.    En pratique   Les effets secondaires volémiques (déshydratation, vertiges posturaux) sont surtout à craindre chez les sujets âgés (> 75 ans), à fonction rénale altérée, et incitent à ne pas prescrire conjointement de diurétique de l’anse.  Des études sont en cours pour évaluer l’impact de i-SGLT2 sur le métabolisme osseux et le risque fracturaire, en raison d’une augmentation de la parathormone et de la calciurie observée sous traitement. Par ailleurs, une augmentation dose-dépendante du LDL-C et du HDL-C, liée à l’augmentation de l’Apo B, a été observée (principalement avec la canagliflozine), dont le mécanisme précis et l’impact clinique sont inconnus. Avant la mise sous traitement, il importe chez les sujets de ≥ 65 ans d’évaluer la fonction rénale afin d’écarter ceux qui ne bénéficieraient pas d’un i-SGLT2 et de ne pas associer un diurétique de l’anse ; la dose doit être adaptée en deçà de 45-60 ml/min. Il vaut mieux débuter par la plus faible dose. La fonction rénale sera réévaluée chaque année si elle est normale, tous les 3 mois si elle est altérée.   D’après S. Hadjadj, J.-M. Halimi et P. Valensi, lors d’un symposium organisé par Boehringer Ingelheim Eli Lilly Journées d’HTA, 18-19 décembre 2014, Paris