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Congrès et symposiums

Publié le 30 sep 2014Lecture 3 min

L’alirocumab, 1er inhibiteur de PCSK9 - Des résultats prometteurs dans l’hypercholestérolémie

M. DEKER

ESC

La présentation des 4 études ODYSSEY consacrées à l’alirocumab, inhibiteur de PCSK9, développé par Sanofi et Regeneron dans le traitement de l’hypercholestérolémie, est clairement l’un des temps forts du dernier congrès de l’ESC. Elle marque le succès d’une démarche nouvelle dans le développement pharmaceutique fondée sur la génomique, développement très rapide puisque l’identification du gène de PCSK9 remonte à 2003, la validation de la cible à 2006 et le premier patient traité à 2010. L’alirocumab, anticorps monoclonal ciblant PCSK9 (proprotéine convertase subtilisine/kexine type 9) associé à un traitement par statines a permis d’obtenir des baisses soutenues et d’une ampleur jamais observée du taux de LDL-C chez différents types de patients. 

Résultats confirmés dans l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote   Les deux études ODYSSEY FH I et II ont été réalisées chez des patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la maladie génétique la plus fréquente qui se caractérise par la précocité des complications cardiovasculaires ischémiques. Même en utilisant un traitement maximal par statines, il est rare dans cette maladie de pouvoir atteindre la cible de LDL-C (< 0,70 g/l) prévue dans les recommandations (20 % seulement dans un registre néerlandais). Les études ont inclus un total de 738 patients en prévention primaire ou secondaire, randomisés pour recevoir en sus de la statine 75 mg d’alirocumab SC toutes les 2 semaines ou un placebo ; la dose d’alirocumab pouvait être doublée si la cible n’était pas atteinte. Les résultats intérimaires à 24 semaines montraient une diminution de 49 % des taux de LDL-C comparativement aux valeurs de départ (de 58 et 51 % versus placebo dans les études FH I et II). À 52 semaines, la diminution du taux de LDL-C est de 47 et 50 % comparativement aux valeurs de départ (56 et 58 % versus placebo). Environ la moitié des patients sont restés à la dose de 75 mg d’alirocumab. Près des trois quarts des patients (72 % et 81 % des FH I et FH II) traités par alirocumab ont atteint la valeur cible de LDL-C (0,7 g/l), soit une différence très significative versus placebo (2 et 11 %, p < 0,0001). La tolérance et la sécurité d’emploi ont été très bonnes, sans différence entre les groupes alirocumab et placebo en termes d’effets indésirables sévères. C’est donc la première fois qu’un traitement hypocholestérolémiant permet une baisse aussi prononcée du LDL-C, effet d’autant plus remarquable que ces patients étaient très bien pris en charge à la base : plus de 80 % étaient sous dose maximale de statine et environ les deux tiers recevaient un traitement combiné satine + ézitimibe.   50 % de baisse du LDL-C   L’étude ODYSSEY COMBO II a inclus 720 patients (60 ans en moyenne) à très haut risque cardiovasculaire traités par statine à la dose maximale tolérée de statine (les 2/3 étaient sous dose maximale) ayant soit un LDLC ≥ 0,7 g/l et un antécédent de maladie cardiovasculaire, soit un LDL-C ≥ 1 g/l sans antécédent cardiovasculaire. Elle a comparé l’administration de 75 mg d’alirocumab toutes les 2 semaines (dose éventuellement doublée si la cible de LDL-C < 0,7 g/l n’était pas atteinte) à l’ajout d’ézétimibe 10 mg/j. À 24 semaines, la baisse du LDL-C sous alirocumab est de 51 %, versus 21 % sous ézétimibe comparativement aux valeurs de départ (différence de 30 %, p < 0,0001). Cette baisse persiste à 1 an. Parmi les patients traités par alirocumab, 77 % ont atteint une valeur cible de LDL-C < 0,7 g/l, avec la dose de 75 mg pour 80 % d’entre eux. Les effets secondaires ont été comparables dans les deux groupes de randomisation.   Moins d’événements cardiovasculaires majeurs   L’étude ODYSSEY Long Term, chez plus de 2 400 patients hypercholestérolémiques à haut risque cardiovasculaire (dont 18 % ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote) traités à la dose maximale tolérée de statine éventuellement associée à un autre hypocholestérolémiant compare l’administration bimensuelle de 150 mg d’alirocumab au placebo. À 24 semaines, il a été observé une diminution moyenne de 61,9 % du LDL-C versus placebo (p < 0,0001), 81 % des patients atteignant la cible de LDL-C, < 0,7 g/l chez les patients à très haut risque et < 1 g/l chez les patients à haut risque, sans surcroît d’effets indésirables majeurs. Une analyse préspécifiée a mis en évidence un taux d’événements cardiovasculaires majeurs (mortalité de cause cardiaque, IDM, AVC et angor instable) plus faible dans le groupe traité par alirocumab (HR = 0,46 ; 0,26-0,82, p < 0,01) pour une durée moyenne de traitement de 65 semaines chez 607 patients.   L’administration d’alirocumab chez des patients à haut risque cardiovasculaire recevant un traitement maximal par statine permet donc d’abaisser d’environ 60 % les taux de LDL-C et de ramener 80 % d’entre eux à la cible de LDL-C recommandée, avec une bonne tolérance biologique et clinique. Cet effet biologique se traduit par une diminution des événements cardiovasculaires majeurs, qui devra naturellement être confirmée par d’autres études, mais qui apporte des arguments supplémentaires en faveur de l’abaissement du LDL-C en prévention cardiovasculaire.   D’après la communication de E. Zerhouni (Sanofi), M. Farnier (Dijon), J. Robinson (États-Unis) et C. Canon (États-Unis), lors d’une conférence de presse Sanofi/Regeneron, ESC, Barcelone, septembre 2014

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